糖尿病足潰瘍愈合后復發危險因素的病例對照研究

王崗，岳仁宋，龔光明*

糖尿病足是糖尿病患者常見的、復雜的并發癥，其結局主要有潰瘍、截肢和死亡。糖尿病患者發生糖尿病足潰瘍（DFU）的終生風險可達34%［1］，下肢截肢的糖尿病患者中有84%與DFU有關［2］。DFU愈合后有較高的復發率，有研究報道DFU愈合后1年內復發率約40%、3年內約60%、5年內可高達65%［1］，本病的高復發率增加了致殘率、致死率和治療費用，嚴重影響了患者的生活質量［3］。降低DFU復發率是糖尿病足治療領域的重要挑戰，然而，目前國內外關于DFU復發的研究較少，大多數報告DFU復發率的文章并未將復發作為流行病學特征進行研究［4］，國內一些回顧性研究報道了DFU復發的危險因素［5-7］，但其缺乏規范的研究設計和準確的暴露因素定義。因此，為進一步了解DFU復發的危險因素，為制訂更優化的DFU防治方案提供依據，本文通過一項基于住院患者的病例對照研究分析了成都中醫藥大學附屬醫院DFU患者愈合后3年內的臨床數據，進一步探討DFU復發的特點和危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采用病例對照研究方法，回顧性選取2016-01-01至2019-02-01于成都中醫藥大學附屬醫院住院并首次診斷為DFU的患者為源人群。納入標準：（1）符合糖尿病的診斷標準［8］；（2）符合DFU Wagner 1～5級［9］；（3）出院時潰瘍為愈合狀態。排除標準：（1）糖尿病以外原因導致的足部潰瘍者；（2）病例資料不齊全或拒絕參與隨訪者；（3）合并惡性腫瘤及危重癥者。依據愈合后3年內是否復發分為病例組和對照組。本研究通過了成都中醫藥大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理號：2019KL-020）。

1.2 資料收集方法 通過檢索病歷系統篩選源人群，從源人群中檢索病例信息和電話隨訪相結合的方式提取患者相關資料。（1）基本信息：性別、年齡、體質指數（BMI）、個人史（吸煙史、飲酒史）、既往史〔終末期腎病、高血壓病、高脂血癥、冠心病（CHD）、超重〕；（2）糖尿病相關信息：糖尿病病程、是否使用胰島素、糖化血紅蛋白（HbA1c）；（3）DFU相關因素：外周動脈疾病（PAD）、夏科氏足、骨髓炎、胼胝，踝肱指數（ABI）、C反應蛋白（CRP）、多重耐藥菌感染、DFU病程、潰瘍面積、潰瘍部位（足底、足背、足趾）、潰瘍的Wagner分級；（4）治療方法。收集的資料先記錄于紙質資料表，經雙人核對后錄入計算機，建立臨床研究數據庫。

1.3 暴露因素的定義 將BMI>24 kg/m2定義為超重；吸煙史：平均吸煙>1支/d，連續吸煙>1年；飲酒史：平均攝入酒精量>50 g/d，持續1年以上；終末期腎病定義為需要透析；HbA1c>7.5%定義為血糖控制不佳；PAD定義為ABI<0.9或雙足不能觸及動脈搏動，以及結合下肢血管超聲或血管CT成像［10］；骨髓炎通過臨床特征和X線檢查結果診斷；夏科氏足通過雙足之間的皮膚溫度差異>2 ℃以及與X射線和/或放射性核素骨掃描來診斷；CRP>5 mg/L提示DFU合并感染［11］；胼胝根據臨床表現及足部視診和觸診，判斷足部是否有局限性增厚變硬的過度角化來診斷；潰瘍部位分為足底（覆蓋前足、中足或足跟的足底表面）、足背、足趾；多重耐藥定義為潰瘍分泌物培養藥敏試驗提示3個種類以上抗生素耐藥；Wagner分級以≥3級為嚴重程度的切點。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以百分率表示，組間比較采用 χ2檢驗；多因素分析采用非條件Logistic回歸模型篩選DFU復發的危險因素并計算其OR值及95%CI。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例篩選 從病歷系統中檢索到首次診斷為DFU的患者共256例，其中潰瘍愈合210例、潰瘍未愈合12例、死亡20例、截肢14例；210例愈合患者中12例失訪，8例因資料不全剔除，最終納入190例DFU愈合患者。DFU愈合后3年內出現復發86例（病例組），總復發率45.3%（86/190）；未復發104例為對照組，病例具體篩選流程見圖1。

圖1 DFU病例篩選流程圖Figure 1 Flow chart of diabetic foot ulcer case screening

2.2 DFU愈合后復發危險因素的單因素分析 兩組患者的性別及吸煙史、飲酒史、終末期腎病、高血壓病、高脂血癥、CHD、超重、糖尿病病程>10年、使用胰島素治療、合并多重耐藥菌感染、DFU病程>3月、治療方法（口服中藥湯劑、中藥外洗、針灸治療、負壓治療、外科手術治療）比例比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。病例組患者年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝、ABI<0.9、CRP>5 mg/L、足底部潰瘍、潰瘍面積>5 cm2、Wagner分級≥3級比例高于對照組，足背部潰瘍和足趾潰瘍比例低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

表1 DFU愈合后復發危險因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of factors associated with the recurrence of diabetic foot ulcer after healing

2.3 DFU愈合后復發危險因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發生DFU復發（賦值：是=1，否=0）為因變量，以上述單因素分析提示有統計學差異的指標：年齡>60歲（賦值：是=1，否=0）、HbA1c>7.5%（賦值：是=1，否=0）、PAD（賦值：是=1，否=0）、骨髓炎（賦值：是=1，否=0）、胼胝（賦值：是=1，否=0）、ABI<0.9（賦值：是=1，否=0）、CRP>5 mg/L（賦值：是=1，否=0）、足底部潰瘍（賦值：是=1，否=0）、足背部潰瘍（賦值：是=1，否=0）、足趾潰瘍（賦值：是=1，否=0）、潰瘍面積>5 cm2（賦值：是=1，否=0）、Wagner分級≥3級（賦值：是=1，否=0））為自變量進行多因素Logistic 回歸分析，結果顯示，年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝、ABI<0.9、足底部潰瘍、Wagner分級≥3級是DFU復發的危險因素（P<0.05），見表2。

表2 DFU復發影響因素的多因素Logistic 回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of factors associated with the recurrence of diabetic foot ulcer after healing

從兩組患者合并的危險因素數量來看，病例組最少合并3個危險因素（4例），大部分合并5個（15例）、6個（22例）、7個（26例）危險因素，有9例患者合并8個危險因素；而對照組中大部分患者合并2～5個危險因素，見表3。從DFU復發的時間來看，第1年復發35例、第2年28例、第3年23例，累積復發率第1年18.4%（35/190）、第2年33.2%（63/190）、第3年45.3%（86/190），見表4。

表3 兩組DFU患者合并危險因素數量分布（n）Table 3 Distribution of risk factors in diabetic foot ulcer patients in two groups

表4 DFU 3年內復發情況與時間的關系〔n（%）〕Table 4 Relationship between the recurrence of diabetic foot ulcer and the time to recurrence within 3 years

3 討論

DFU可由多種導致足部皮膚破裂的因素引起，包括周圍神經病變、PAD、足部畸形、關節活動受限、角化過度、足部水腫和不合腳的鞋子等［12］。在糖尿病人群中，每年發生DFU的風險約為2%［13］，但對于既往有過DFU的患者，在接下來的3年內再次發生DFU的風險增加到17%～60%［14］，一項來自德國和捷克的前瞻性研究對321例DFU患者進行了長達15年的隨訪，提示DFU愈合后15年的累積復發率為70%［15］，但復發多集中在愈合后的前3年，在>10年后很少有復發，這可能與本病多伴有嚴重并發癥和合并癥，高死亡率導致處于危險中的患者人數減少有關［15］。這些復發的DFU患者愈合緩慢，并伴隨身體狀態的惡化，增加醫療花費、降低生活質量、增加截肢率和死亡率［16-17］。由于DFU復發率高，國際糖尿病足聯盟［18］建議DFU初次愈合后的高風險患者每1～3個月由專科醫生進行一次足部檢查，低風險患者不需要這種強化監測。然而，目前關于DFU復發的危險因素相關研究較少，已知能夠預測DFU復發的危險因素有限［4，18-19］。進一步分析DFU復發的危險因素，根據危險因素制訂防治策略對DFU的防治大有裨益［20］。

本研究結果顯示，在納入研究的190例患者中，3年內復發率為45.3%，低于既往國外的4項研究（分別為60%、60.5%、60.9、61%）［21-24］，這可能是由于本研究納入的患者均采用了包括中藥外洗、中藥湯劑內服等中西醫結合的治療方法，在既往的研究中也證實了中醫藥可減少DFU的復發［25-26］。多因素Logistic回歸分析提示年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝，ABI<0.9、足底部潰瘍、Wagner分級≥3級均是DFU復發的獨立危險因素。從危險因素數量分布來看，DFU病例組合并的危險因素數量明顯多于對照組。本研究顯示，潰瘍的面積大小并不是DFU復發的危險因素，這與既往研究結論一致［20，27］。本研究結果表明CRP>5 mg/L和多重耐藥菌感染也與DFU的復發無關，這與DUBSKY等［21］和王娟等［28］研究結論不同，該研究認為CRP是反映DFU感染的良好指標，CRP>5 mg/L可作為預測DFU復發的危險因素。本研究納入的190例患者中CRP>5 mg/L的占72.1%，可能是納入患者中合并不同程度的炎癥，而CRP為非特異性炎癥指標，不能體現DFU感染的程度，故在今后的研究中可進一步對CRP做分層研究。而本次研究中合并多重耐藥菌感染的病例數較少（病例組9例、對照組5例），這可能是沒能得出陽性結果的原因。

本研究中發現，DFU復發患者中80.2%（69/86）潰瘍位于足底部，這與DUBSKY等［21］研究結果接近（75.3%）。足底部DFU更易復發的原因可能是足底部所承受的壓力更大，且足底的損傷不易被患者發現而導致皮膚損害加重。本研究將HbA1c>7.5%定義為血糖控制不佳，發現其與DFU的復發相關（OR=2.691），這與國外的研究結論相似［21，29］，這不僅反映了血糖控制水平與DFU愈后相關，同時也反映了患者的依從性，如血糖監測、藥物使用、健康教育的執行等。本研究將Wagner分級≥3級作為DFU嚴重程度的切點，發現Wagner分級≥3級是DFU愈合后復發的獨立危險因素，這與莫澤緯等［5］的研究結果不同，這可能是因為既往研究沒有考慮缺血、感染等混雜因素的影響。2019年《中國糖尿病足防治指南》指出Wagner分級可以預測DFU的預后和截肢的風險［30］，可幫助臨床工作者早識別、早治療、早調整治療方案。

此外，本研究發現年齡>60歲與DFU的復發相關（OR=3.270），這與ENGBERG等［31］研究結論不同，這可能與納入研究對象的活動水平有關，我國的60歲以上居民活動水平較歐美人群偏低。PAD是糖尿病大血管病變在下肢的局部表現，在糖尿病足患者中PAD發病率較高，ABI<0.9是判斷PAD重要指標之一，均反應下肢血液運行情況，本研究結果顯示兩者均是DFU復發的危險因素，這與既往研究［22，32］結果一致。

本研究發現胼胝是DFU復發的危險因素（OR=2.068），既往未見兩者關系的報道。糖尿病足患者隨著血管和神經病變的加重，足底壓力的增加，角質增厚進而形成胼胝，增加DFU發生風險［33］。DFU愈合后，胼胝若持續存在則足部壓力增加，這可能是增加復發風險的原因，而有研究表明去除胼胝后足部壓力可減少53%，應鼓勵有條件的患者積極去除胼胝［34］。

盡管感染指標CRP在本研究中未發現與DFU復發的相關性，但骨髓炎是DFU復發的危險因素（OR=3.256），這可能與骨髓炎治療難度較大有關，也與大部分患者選擇保守治療有關。MD等［35］報道，在65例手術治療的骨髓炎患者中43%的DFU患者復發，這表明即使手術治療合并骨髓炎的DFU患者也存在較高的復發率。

作為病例對照研究，偏倚的控制非常重要。本研究通過檢索病歷系統數據庫和電話隨訪相結合的方式提取與收集相關數據，同時嚴格按照疾病診斷標準確定病例及暴露因素，雙人核對信息，盡可能地避免信息偏倚。但本研究仍存在局限性：首先，由于病例資料限制，僅對DFU愈合后3年內的情況進行了分析，更長時間內的復發情況有待進一步研究；其次，樣本量偏小，且來源于單中心，存在一定的選擇性偏倚；再次，190例患者住院期間均采用中西醫結合的方法治療，包括中藥湯劑口服、中藥外洗、針灸、負壓治療、自體富血小板凝膠等，部分患者采用多種治療方式相結合，本次研究未對不同的治療方式與DFU復發的關系做進一步分析；最后，本研究未能完整收集到患者出院后用藥依從性情況，這可能會存在潛在的混雜因素。

綜上所述，DFU愈合后的復發率高，其復發可能與年齡>60歲、HbA1c>7.5%、PAD、骨髓炎、胼胝，ABI<0.9、足底部潰瘍、Wagner分級≥3級等危險因素有關。這些危險因素的確定有利于臨床醫生更好的評估DFU患者的復發風險，更有針對性的制訂個體化的防護策略。

作者貢獻：王崗進行文章構思與設計、統計學結果分析、撰寫論文；王崗、龔光明進行研究實施、資料收集整理；岳仁宋、龔光明進行質量控制與文章修訂、審校，并對文章整體負責。

本文無利益沖突。