獸用中藥配方顆粒產業化創新研究

顧進華，龔旭昊，李慧杰，張秀英，盧亞藝，秦凡飛，韓寧寧，楊 星

(1. 中國獸醫藥品監察所 農業農村部中獸醫生物學重點實驗室，北京 100081；2. 四川省獸藥監察所，成都 610041)

在畜禽水產養殖發展新階段，充分發揮中藥在保障動物健康和綠色養殖中的作用，探索獸藥產業創新發展新方向，將為避免獸藥殘留、遏制細菌耐藥性，實現獸藥高質量發展提供重要技術手段。獸用中藥配方顆粒可以切實支撐獸醫臨證配伍，促進獸用中藥應用的提質增效，為獸藥產業創新提供了新的機遇。中藥配方顆粒在醫藥領域的發展已取得重要進展，如何借鑒醫藥部門經驗，開展獸用中藥配方顆粒生產和應用模式創新研究以應對畜禽、水產養殖疫病防控需要，是需要探索研究的重要課題。

1 醫藥領域中藥配方顆粒發展現狀

中藥配方顆粒是以中醫藥理論為指導，將單味中藥飲片按照標準炮制規范，采用機械化生產，經現代制藥工藝提取、分離、濃縮、干燥、制粒、封裝而成的一種具有統一劑量、統一質量標準的可用于直接配方的顆粒性中藥[1]。中藥配方顆粒具有便于辨證施治、靈活組方、調劑使用攜帶方便等諸多特點。中藥配方顆粒既保留了傳統中醫藥辨證論治、復方配伍、隨癥加減的特色，又具有療效顯著、易于貯藏、質量穩定、安全有效、劑量精準便于臨床調劑等優勢[2-3]。相比中藥飲片，中藥配方顆粒具有更高的附加值，更能體現中藥用藥的現代化、規范化和標準化，是對傳統中藥的重要創新。

中藥顆粒劑型最早于20世紀40年代出現在日本[4]，《中國藥典》1977年版收載的“沖劑”即為顆粒劑，韓國在90年代初期開始研究中藥顆粒并形成相關產品。1984年，我國專家提出中藥配方顆粒設想：將中藥飲片提取、濃縮、干燥制成干顆粒，再混合配伍；日本漢方制藥協會1987年制定了《醫療用漢方浸膏制劑的生產管理和品質管理基準》[5](漢方GMP)，浸膏制劑的主要形態是顆粒。日本市場上顆粒劑占比達90%以上[6]。1993年，我國將中藥配方顆粒列入“星火計劃”；2001年，國家藥品監督管理局正式命名為“中藥配方顆?！?，將中藥配方顆粒納入中藥飲片實施批準文號管理。試點生產單位由6家企業拓展到河北、浙江、四川、安徽、甘肅、河南、湖北、江西、廣東等多個省份批準60余家企業在省內開展中藥配方顆粒科研生產。

2016年，中藥配方顆粒納入經濟社會發展規劃。在傳承傳統中醫藥理論基礎上，醫藥領域運用現代科技手段創新開展中藥配方顆粒研發并逐步實現了產業化。2019以來中藥配方顆粒在新冠疫情中的優異表現直接促進了試點工作的結束，隨著2021年2月《關于結束中藥配方顆粒試點工作的公告》的發布并于11月正式實施，中藥配方顆粒的發展踏入新征程。

中藥配方顆粒要求最大限度接近藥材煎煮使用的湯劑療效，確保原汁原味，中藥配方顆粒是我國中藥傳統湯劑“轉型”的產物[7]。截至目前，我國醫用中藥配方顆粒已經取得很多成熟經驗，大量臨床觀察結果表明，中藥配方顆粒療效顯著，性味、歸經、功效與傳統湯劑相比基本一致，甚至要優于傳統湯劑。

2 獸用中藥配方顆粒的應用基礎

2.1 獸用中藥提取物的產業化探索 《中國獸藥典》2010年版即確立了22個中藥提取物標準；對于生產國家標準中的中藥提取物的，用“中藥提取(產品通用名稱)”單獨命名其生產線；獸藥行業對中藥提取委托加工開展探索，允許獸藥企業集團內部調劑中藥提取物生產制劑，并將相關中藥提取物調劑納入獸藥產品批準文號申請統一管理[8]。獸用中藥提取物的產業化探索，為獸用中藥配方顆粒的研制和有效降低成本積累了較為豐富的經驗[9]。

2.2 中獸醫臨證配伍需要 中獸醫以往治療馬、牛等大動疾病基本采用“湯劑”、“散劑”，近現代較多采用“丸散膏丹”以及“口服液、顆粒劑、注射劑”等成方制劑。獸用中藥成方制劑的優點是使用方便，缺點則是難以滿足中獸醫臨證配伍需求，在隨證加減藥味和用量方面存在短板。配方顆粒可以按病程需要配伍使用，與制劑并行，發揮中獸醫臨證配伍、隨癥加減的技術優勢，更好地滿足集約化養殖分群、分圈用藥的需求。

借鑒醫藥領域中藥配方顆粒研究和應用經驗，以中獸醫臨床常用中藥為研究對象，以獸藥質量控制及臨床應用的有效性為導向，提供臨床獸醫按照理法方藥直接將多種中藥配方顆粒組成復方，或與成方制劑配合使用，通過隨證加減，按病程需要配伍使用，改大水漫灌為局部精準投藥，能夠發揮中獸醫臨證配伍、隨癥加減的技術優勢，為畜牧業水產養殖和寵物診療臨床配伍應用，以及飼料添加應用提供極大便利。

3 獸用中藥配方顆粒研究目標

獸用中藥配方顆粒的研究重點，一方面是獸醫專用藥材品種；另一方面，對于500余種人獸共用藥材，應優先考慮臨床使用頻率高、使用量大的品種，并重點考察人用中藥與獸用中藥二者在品種基原、產地、采收、加工、使用習慣等方面的差異。

3.1 獸醫專用藥材品種 本文所謂“獸醫專用藥材”是指《中國獸藥典》收載，而同年版《中國藥典》未收載的藥材品種。按照2020年版《中國獸藥典》收載情況，獸醫專用藥材有：水楊梅、羊蹄、羊紅膻、楊樹花、松針、葫蘆茶、榜嘎、辣蓼；廣防己、馬兜鈴、關木通；山大黃、馬尾連、四葉參、竹葉柴胡、景天三七等，包括部分人用毒性風險高或被人醫當作偽品或替代品的品種。研制獸醫專用藥材配方顆粒，要注意購進藥材的基原與醫藥部門地方藥材品種的差異。部分獸醫專用藥材與醫藥部門配方顆粒地方標準藥材來源比較見下表1。

表1 部分獸醫專用藥材與醫藥部門配方顆粒地方標準藥材基原比較Tab 1 Comparison of the origin of some veterinary medicinal materials and local standard medicinal materials of prescription granules in pharmaceutical departments

獸醫專用藥材的應用是獸醫特色，也是保證獸醫用藥成本降低的重要手段。近年來，獸醫領域通過擴大基原和新的藥用部位研究，新開發了博落回、紫錐菊、紫錐菊根、味連須等專用藥材，為獸用配方顆粒研發和應用拓展了空間。

3.2 人獸共用藥材品種 醫藥領域的中藥配方顆粒國家標準和省級標準正在陸續頒布，據估算，未來幾年內國家標準將達到500個左右[10]。目前，中藥配方顆?？晒┇F醫領域借鑒的品種已達200種。獸醫領域也已經開展黃連、黃芩、黃柏、山銀花、連翹、板藍根、梔子、甘草等用于清熱解毒、燥濕止痢、增強免疫力藥材品種配方顆粒的研究。

同時要注意，大部分礦物藥以及冰片、薄荷腦等高純度的結晶性藥材，乳香、沒藥等難溶于水的藥材，不宜制成中藥配方顆粒；部分出膏率大和黏度大影響成型工藝的藥材，不宜制成中藥配方顆粒。還有一些藥材因質量控制困難、毒麻精管理等特殊原因不適宜制成中藥配方顆粒[11]。

4 獸用中藥配方顆粒產業化關鍵技術

獸用中藥配方顆粒尚處于探索階段，產業化技術難點主要集中在質量穩定性及控制等方面，在建立標準的同時，亟待建立獸用中藥配方顆粒生產與質量管理規范。

中藥配方顆粒生產基于傳統湯劑煎煮方法，一般采用煎煮提取方法制備。對煎煮時間、提取溶劑等有特殊要求的有：含難溶活性成分的藥材，如乳香沒藥等樹脂類藥材；需特殊處理的有毒藥材，如需先煎、久煎的附子，需經醋煮的商陸；部分動物藥，如醋鱉甲、地龍、金錢白花蛇、土鱉蟲、烏梢蛇等，采用有機溶劑提取、延長煎煮時間、酶解等生產工藝。另外，需要視情況考慮制成合適的配方顆粒[12]的藥材有：對于貴細藥材或中獸醫臨床上習慣研粉入藥的品種，如三七、川貝母、全蝎、水牛角等；高純度的結晶性藥材、具有芳香性易揮發升華的藥材，如冰片、薄荷腦、樟腦等，采用粉碎或超微粉碎方法。部分礦物藥的出膏率低影響后續顆粒制備，某些藥材出膏率大、黏度大影響成型工藝，還有一些質量標準難以控制或質量標準專屬性較低的藥材，特殊管理的“毒、精、麻”類藥材，如麻黃、罌粟殼等。

獸用中藥配方顆粒的開發，是在獸用中藥炮制、粉碎和提取生產研究基礎上，結合現代中藥化學、中藥藥理、中藥制藥研究成果，采用粉碎、水提取、水提取結合乙醇提取、超臨界二氧化碳萃取、酶解技術、超微粉碎、低溫濃縮、噴霧干燥、干法造粒等先進的中藥制藥技術，對獸用中藥產業化的創新研究。

4.1 提取關鍵技術 中藥提取涉及提取、濃縮、精制、分離、干燥多種工藝過程，關鍵技術包括煎煮、滲漉、超臨界流體提取、常壓濃縮、減壓蒸發、低溫真空濃縮、水提醇沉、醇提水沉、離心、濾過、烘干、噴霧干燥等，以下所列為主要用于中藥配方顆粒的提取技術。

4.1.1 超臨界流體提取法 以超臨界二氧化碳流體代替常規有機溶劑對中藥有效成分進行萃取和分離，超臨界二氧化碳萃取具有選擇性好、操作溫度低、萃取能力強、提取效率高的特點，具有抗氧化和滅菌作用，能較好保存中藥有效成分不被破壞、不發生次生化，有利于保證和提高產品質量[13]。超臨界二氧化碳萃取尤其適用于含有揮發性、脂溶性、熱敏性有效成分的中藥，適用品種包括：干姜、川芎、木香、化橘紅、月季花、丹參、烏藥、白術、白芷、當歸、肉桂、防風、花椒、蒼術、炒蒼耳子、佛手、佩蘭、草果、蓽茇、厚樸、枳實、獨活、姜黃、前胡、穿心蓮、柴胡、莪術、益智仁、菊花、野菊花、蛇床子、麻黃、醋香附、紫草、麩炒枳殼、藁本等。

4.1.2 低溫真空濃縮 采用密閉容器，通過抽真空以降低其內部的壓力，在較低溫度(40 ℃～60 ℃)下，使藥液水分沸騰蒸發，避免一般煎煮的蒸發水份過程對藥物質量產生影響。

4.1.3 噴霧干燥 通過藥液被高速噴射空氣流撕裂成無數小液滴，當有很大表面積的液滴和熱的氣體接觸時，表面上的液體迅速蒸發而得到球體干燥粉。小液滴在和干燥空氣密切接觸時，數秒鐘內即被干燥，由于包圍在粒子表面上的液體的蒸發，產品處于冷卻狀態，并且由于產品迅速離開干燥區，避免了產品過熱，保證了熱敏性成分的穩定。目前，噴霧干燥法是最適合中藥浸膏的干燥方法[14]。

4.1.4 干法制粒 利用中藥浸膏粉物料固有的粘性，通過壓縮、成型、粉碎、整粒等工序連續生產出中藥顆粒劑。將噴霧干燥所得的中藥浸膏粉制成顆粒劑，有利于保證分裝時物料的流動性、裝量的準確性，提高產品的抗濕性。干法造粒工藝省略了濕法制粒的濕潤、干燥，防止濕熱時間過長有效成分的分解破壞，保證了產品質量的穩定性[15]。

4.2 粉碎關鍵技術 粉碎是藥材提取之前的重要工序，一般將采用干法粉碎或濕法粉碎將中藥粉碎成最粗粉、粗粉、中粉、細粉、最細粉、極細粉。

近年來，獸用中藥領域對中藥微粉碎和超微粉碎進行了深入研究，為降低藥材成本積累了豐富的經驗。2020年，獸用中藥國家標準確立“微粉劑”劑型，擬定粉碎粒度范圍為“小于48 μm的顆粒應不得少于95%，大于75 μm的顆粒應不得過2.0%”[16]。超微粉碎則更進一步，將中藥粉碎至幾個微米甚至更小，主要目標在于細胞級粉碎[17]，有研究表明，粉末粒徑在5～15 μm細度下，藥材細胞的破壁率≥95%[18]。微粉碎和超微粉碎能促使藥物有效成分的溶出速率加快、吸收強度提高，實現增強藥物的藥效學活性、節約藥材資源的目的。微粉和超微粉也可以成為獸用中藥配方顆粒的有益補充，尤其是貴細藥材，可通過微粉碎或超微粉碎后制成特殊配方顆粒。

適用微粉碎和超微粉碎的品種有：三七、川貝母、天麻、水牛角、水蛭、石膏、血竭、全蝎、靈芝、炒雞內金、沉香、青黛、浙貝母、海金沙、蒲黃、蜈蚣、蟬蛻等。

4.3 質量控制技術 獸用中藥配方顆粒的生產質量控制，應貫徹中醫藥的整體控制理念，實施全過程質量控制，以“標準湯劑”為基準衡量配方顆粒與飲片湯劑的“一致性”，建立量質傳遞數據表與特征圖譜控制指標，實現配方顆粒質量專屬性與整體性的綜合管控。2021年國家藥品監督管理局制訂發布的《中藥配方顆粒質量控制與標準制定技術要求》[19]可以作為獸用中藥配方顆粒開展生產及制備工藝、質量控制項目及方法研究，進行質控方法學驗證的重要依據。

獸用中藥配方顆粒質量控制研究，應廣泛采用多組分薄層色譜、特征圖譜等，多維度開展制劑質量標準研究，實現真正意義上“中藥整體質量控制”模式。在中藥配方顆粒質量控制中，中藥指紋圖譜技術逐漸成為發展趨勢[20]，應用高效液相色譜法(HPLC)進行特征圖譜分析成為中藥指紋圖譜技術的首選方法；薄層色譜法(TLC)能夠對中藥所含生物堿、氨基酸、脂肪酸、核苷酸等多種物質進行快速分離、鑒定，是中藥配方顆粒定性、定量分析的有效方法。

4.4 研究與應用發展方向 我國實施抗菌藥減量化行動后，畜禽、水產養殖急需清熱解毒、燥濕止痢、消除炎癥、促進生長等方面的藥物，寵物治療需要犬、貓的老年病、慢性病等方面藥物。獸用中藥配方顆粒應該鎖定相應經方、驗方中的藥味進行研究，并解決寵物用配方顆粒的適口性問題。

在獸用中藥配方顆粒臨床應用方面，養殖場的駐場執業獸醫是關鍵，必須提升駐場獸醫的中獸醫處方調配能力和水平，切實發揮獸用中藥配方顆粒效用。

5 應用與管理模式創新

5.1 建立獸用中藥配方顆粒管理機制 國家藥品監督管理局已經頒布了200個中藥配方顆粒國家標準，各省也相繼制定了中藥配方顆粒管理實施細則，陸續開展了省級標準發布與備案審查工作。國家藥品監督管理局明確中藥配方顆粒按飲片管理，實行備案制。

建議提前謀劃獸用中藥配方顆粒管理模式。由于中藥配方顆粒是藥材、飲片的進一步加工，但又具有直接供臨床應用的特點，介于藥材、飲片和成方制劑之間，建議將獸用中藥配方顆粒等同藥材、飲片管理。建立獸用中藥配方顆粒的管理體系，解決臨床寵物臨床和養殖臨床容易出現的人藥與獸藥越界使用問題。也可以明確規定允許從醫藥市場采購或自行種植藥材、自行生產解決來源問題。將中藥配方顆粒納入新修訂的《獸藥管理條例》管理范圍，探索建立獸用中藥配方顆粒國家標準，逐步收錄入《中國獸藥典》。

5.2 探索獸用中藥應用新模式 獸用中藥配方顆粒的應用，是建立在獸用中藥臨證配伍基礎之上，對成方制劑應用的一次歷史革新。建議鼓勵臨床獸醫應用中藥配方顆粒進行配伍或與現有成方制劑配合使用，及時總結使用經驗進行技術推廣，確保寵物醫生、養殖業駐場獸醫盡早掌握和使用獸用中藥配方顆粒技術，實現動物疫病的精準防控。