PD-1抑制劑治療肺鱗癌誘發(fā)的暴發(fā)性1型糖尿病1例

孟一群 王雅靜 王艷 張真穩(wěn)

免疫檢查點(diǎn)包括了程序性死亡受體(PD-1)及其配體(PD-L1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)，腫瘤細(xì)胞通過與T細(xì)胞的免疫檢查點(diǎn)結(jié)合來逃避T細(xì)胞的檢測(cè)和殺傷，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)可阻斷腫瘤細(xì)胞與上述兩者之間的結(jié)合[1]。隨著ICIs在肺癌治療領(lǐng)域中的應(yīng)用普及[2]，其相關(guān)毒性造成的包括免疫相關(guān)的不良事件(immune-relatedadverseeffects，irAEs)也相繼出現(xiàn)。irAEs的發(fā)作可立即發(fā)生或延遲長達(dá) 2 年，且可影響任何器官系統(tǒng)[3]。本文報(bào)道一篇由PD-1抑制劑治療肺鱗癌引起的暴發(fā)性1型糖尿病病例，其irAEs病程長達(dá)27個(gè)月，這意味著在開始使用PD-1抑制劑的幾年內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)遲發(fā)性irAEs進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測(cè)和密切的隨訪[4]。

病例資料

患者老年男性，急性病程，訴口干多飲、多尿，3天后進(jìn)展為糖尿病酮癥酸中毒，血糖升高至41.46mmol/L，胰島素相關(guān)抗體(ICA、IAA、GADA)陽性，空腹C肽及之后復(fù)測(cè)C肽釋放試驗(yàn)提示胰島β細(xì)胞功能較差。患者既往否認(rèn)糖尿病病史，2021年5月20日末次入院時(shí)查血糖正常(6.03mmomL/L)，考慮急性起病，且皮質(zhì)醇節(jié)律、24h尿液皮質(zhì)醇、甲狀腺功能未見異常，可排除垂體炎、甲狀腺相關(guān)疾病，結(jié)合患者腫瘤病史及PD-1抑制劑使用史，目前考慮診斷為PD-1相關(guān)FT1DM、糖尿病酮癥酸中毒。

患者入院后立即予以胰島素泵強(qiáng)化降糖、補(bǔ)液、調(diào)節(jié)電解質(zhì)紊亂等治療，2021年6月16日全天監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)在4.8～11.6mmol/L，遂第二日停胰島素泵予甘精胰島素晚20IU，門冬胰島素早7IU、午5IU、晚5IU降糖治療，2021年6月20日患者凌晨出現(xiàn)低血糖，餐后血糖正常，遂調(diào)整為甘精胰島素晚17IU皮下注射。經(jīng)治療后血糖逐漸下降并控制穩(wěn)定，患者一般情況可，于2021年6月21日辦理出院。

討 論

該患者可診斷為PD-1抑制劑誘發(fā)的FT1DM，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照的是2012年日本糖尿病學(xué)會(huì)確定的[5]，F(xiàn)T1DM需同時(shí)滿足：

(1)高血糖癥狀出現(xiàn)后約1周出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒(首次就診時(shí)尿液和/或血清酮體升高)；

(2)發(fā)病后空腹C肽低于0.3ng/mL和胰高血糖素注射(或進(jìn)食)后C肽低于0.5ng/mL；

(3)首次就診時(shí)血漿葡萄糖水平≥16.0mmol/L (≥288 mg/dL) 且糖化血紅蛋白水平<8.5%。

該患者同時(shí)滿足以上3點(diǎn)。

irAEs多累及內(nèi)分泌器官(如甲減、甲亢、垂體和腎上腺功能障礙)、胃腸道(如腹瀉、結(jié)腸炎、惡心)、肺臟(如肺炎)、皮膚(如皮疹、瘙癢、白癜風(fēng))和骨骼肌肉系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)痛、肌痛)[2]，T1DM較為罕見。在1項(xiàng)分析了22例PD-1抑制劑相關(guān)性T1DM患者的研究中，發(fā)現(xiàn)11例(50.0%)患者符合FT1DM的標(biāo)準(zhǔn)[6]。

本文報(bào)道的患者胰島自身抗體(ICA、IAA、GADA)陽性，有2項(xiàng)研究結(jié)果表明[7-8]，從開始使用PD-1抑制劑到出現(xiàn)T1DM的時(shí)間間隔長短，可能與GADA的存在與否有關(guān)，GADA陽性的患者較早出現(xiàn)T1DM(分別為8周[7]、5周內(nèi)[8])。本例患者既往無糖尿病病史，在使用PD-1抑制劑10月后，患者曾出現(xiàn)連續(xù)4個(gè)月的空腹血糖受損情況，但期間患者未出現(xiàn)任何臨床癥狀，因此并未進(jìn)行糖尿病相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查，后患者血糖又基本恢復(fù)正常，不能確定患者胰島自身抗體是何時(shí)出現(xiàn)的，并且至該患者出現(xiàn)FT1DM時(shí)，已在規(guī)律使用PD-1抑制劑后的第27個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于上述兩個(gè)研究的8/5周。Ryuya等[9]也持有與上述兩篇文獻(xiàn)不一樣的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為胰島自身抗體與PD-1抑制劑相關(guān)性T1DM的進(jìn)展速度沒有任何關(guān)聯(lián)。最近一篇研究發(fā)現(xiàn)[10]，與GADA陰性的FT1DM患者相比，GADA陽性的患者血常規(guī)中C-反應(yīng)蛋白顯著增加，這表明FT1DM在發(fā)病時(shí)如果存在胰島自身抗體，病情可能會(huì)更加嚴(yán)重。irAEs中T1DM較為罕見，臨床上缺乏大規(guī)模病例研究，因此對(duì)于胰島自身抗體與PD-1抑制劑誘發(fā)的T1DM之間的關(guān)系還需更多的病例進(jìn)行參照研究。

該患者出現(xiàn)高血糖癥狀3天后即出現(xiàn)DKA，C肽也呈快速下降的趨勢(shì)。由此可見FT1DM起病急驟，胰島功能的衰竭迅速且不可逆[11]，可迅速進(jìn)展為DKA，有時(shí)甚至可危及生命。目前使用PD-1抑制劑誘發(fā)FT1DM的機(jī)制尚未完全清楚，之前一篇研究發(fā)現(xiàn)[12]，F(xiàn)T1DM患者CD4+T細(xì)胞上CTLA-4的表達(dá)顯著低于自身免疫性T1DM和健康人群，最近有報(bào)道證明[13]，CD4+和CD8+T細(xì)胞上PD-1表達(dá)在FT1DM發(fā)病時(shí)減少，但在治療后可逆轉(zhuǎn)，因此有研究闡述了PD-1相關(guān)性FT1DM的發(fā)病的可能機(jī)制：首先，通過降低T細(xì)胞上的CTLA-4表達(dá)或用CTLA-4抑制劑治療，CTLA-4信號(hào)被阻斷，其次，用PD-1和PD-L1抑制劑治療會(huì)導(dǎo)致PD-1信號(hào)的阻斷，這兩種免疫調(diào)節(jié)因子的聯(lián)合抑制被認(rèn)為會(huì)激活T細(xì)胞，從而不僅攻擊癌細(xì)胞，而且攻擊胰腺β細(xì)胞、人類白細(xì)胞抗原(HLA)[14]，導(dǎo)致胰島功能被破壞，因此早期識(shí)別PD-1抑制劑誘發(fā)的T1DM是至關(guān)重要的。

不少研究認(rèn)為血糖、HbA1c、尿酮和C肽的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)是早期識(shí)別的重要手段，但正如該患者2周前的血糖尚在在正常范圍內(nèi)，只有少數(shù)患者才會(huì)以血糖升高為臨床表現(xiàn)[11]，很多時(shí)候血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并不能篩查到FT1DM；另外，Aktur等[15]對(duì)71份病例進(jìn)行Fisher檢驗(yàn)，得出了T1DM被誘導(dǎo)發(fā)病的時(shí)間可能與HbA1c無關(guān)，因?yàn)橐葝u功能常在3個(gè)月內(nèi)就被PD-1抑制劑不可逆地破壞，一般HbA1c僅輕度升高，因此現(xiàn)階段對(duì)于PD-1誘發(fā)的T1DM還沒有能夠預(yù)測(cè)其發(fā)生的明確檢驗(yàn)項(xiàng)目。也有研究者認(rèn)為[7]，PD-1相關(guān)性T1DM還可能與基因背景有關(guān)，通過對(duì)13例ICI誘發(fā)的T1DM 患者進(jìn)行HLA基因型檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)患者具有對(duì)FT1DM/T1DM敏感的HLA單倍型的比例高于普通人群，可以考慮對(duì)采用ICIs治療的患者進(jìn)行HLA檢測(cè)，以評(píng)估發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，我們目前所能做到的就是密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異常后能夠早期識(shí)別并盡早進(jìn)行相關(guān)干預(yù)措施。

對(duì)于irAEs的治療，有相關(guān)指南[2]建議在2級(jí)及以上的irAEs中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但并未指導(dǎo)ICIs在導(dǎo)致血糖升高/糖尿病的情況下糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用方法，且至今沒有明確的方法阻止或逆轉(zhuǎn)糖尿病，僅有少數(shù)患者經(jīng)停用ICIs后胰島細(xì)胞功能逐漸恢復(fù)并停用胰島素，但這名患者病程中C肽水平正常[16]，可能與其本身有殘留的胰島功能有關(guān)。綜上，目前針對(duì)PD-1誘發(fā)的T1DM的治療主要還是以胰島素降糖等對(duì)癥治療，在血糖水平得到控制后，應(yīng)充分平衡利弊，決定是否需要繼續(xù)使用PD-1抑制劑。

隨著ICIs在腫瘤治療中越來越廣泛的應(yīng)用，盡管irAEs中T1DM/FT1DM的病例較為罕見，但也是逐年增長的。其起病大多急驟，易進(jìn)展為DKA，因此，我們應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)其血糖、HbA1c、尿酮及C肽水平，有條件者還可以進(jìn)行HLA檢測(cè)，如有異常應(yīng)立即采取相應(yīng)的治療措施。更重要的是提醒患者，如出現(xiàn)相應(yīng)高血糖癥狀，例如多飲、多食、多尿、體重下降等癥狀，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院就診，避免發(fā)生不良后果。