間質性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停的研究進展

朱祥

間質性肺疾病(Interstitial lung Disease,ILD)是一組由不同病因引起的肺部彌漫性、間質性滲出、增生甚至纖維化的疾病，其臨床特征為逐漸加重的呼吸困難。在全球范圍內，ILD發病率呈上升趨勢。目前研究顯示抗纖維化藥物可以減緩纖維化性ILD的疾病進展[1-3]，但患者的生活質量仍受到較大的影響。阻塞性睡眠呼吸暫停(Obstructive sleep apnea，OSA)是ILD最常見的合并癥之一[4]，其臨床特征是在睡眠過程中因上氣道阻塞而反復出現氣流中斷。兩種疾病相互交聯，ILD患者肺容積改變及長期使用皮質類固醇治療，可導致上氣道阻力增加，引起睡眠呼吸暫停的發生[5-6]。而OSA患者夜間間歇性低氧導致肺泡上皮增殖和纖維化[7]，另外反復發生的氣道阻塞可拉伸肺泡壁，導致肺泡上皮細胞的重復性損傷[8]。本文綜述了目前關于ILD和OSA之間關系的證據和假設，從流行病學、病理生理機制以及治療等方面進行了綜述。

一、流行病學

目前已發表的研究多數是以評估IPF患者的OSA患病率為主，Gille等[9]對45 名 IPF 患者進行多導睡眠監測(Polysomnography, PSG)發現，88.88%的患者合并OSA，其中輕度 OSA 占26.6%，中度OSA患者占22.2%，重度OSA患者占40%。國內杭燕萍等[10]采用PSG監測20例IPF患者睡眠質量及呼吸紊亂情況，結果顯示20例IPF患者中有13例(65%)合并有OSA，其中輕度OSA 3例(15%),中重度OSA 10例(50%)。另外在ILD患者中，IPF合并OSA的發病率比其它ILD合并OSA的發病率明顯增高。Pihtili等[11]研究發現在 IPF、結節病、硬皮病等ILD患者中，OSA的發病率為68%，相較于肺結節病、硬皮病等疾病，OSA在IPF患者中發病率更高，高達至 82.3%。同樣韓國的一項研究也取得了類似的結果，該研究回顧性分析了2017年12月至2019年4月在韓國釜山Haeundae-Paik醫院入組的86例ILD患者的臨床數據。結果發現46例ILD患者(53.5%)合并有OSA ，其中IPF合并OSA是最常見的(34.9%)，其次是結締組織病相關的ILD(8.1%)和隱源性組織性肺炎(3.5%)。多因素Logistic回歸分析發現年齡大、體重高、糖尿病是ILD患者發生OSA的危險因素[12]。

二、ILD與OSA的致病關系

目前已知的與OSA相關的ILD肺損傷途徑主要包括反復機械牽張引起的牽拉性損傷、胃食管反流的重復微誤吸以及與間歇性缺氧相關的氧化應激。OSA患者夜間出現呼吸暫停和低通氣期間，會產生胸膜壓的波動，這可能導致阻塞程度不同的氣道之間產生肺泡壓力差[13]。因此有學者提出，這種壓力差對肺泡上皮產生重復性的局部牽拉和拉伸，引起肺泡細胞損傷和炎癥反應[14]。直接的證據就是在單純OSA患者中發現血清Krebs vonden Lungen-6 (KL-6)及肺表面活性蛋白A(SP-A)水平升高。KL-6是一種在II型肺泡上皮細胞中發現的MUC1糖蛋白。在肺泡上皮細胞損傷期間，KL-6被釋放到循環中，是肺泡損傷的生物標志物[15-16]。SP-A是由II型肺泡上皮細胞及氣道黏膜下腺細胞產生的糖蛋白，在肺泡損傷、ILD中水平升高[17-18]。同樣一項基于美國1690名社區人群的MESA研究發現，中度至重度OSA與亞臨床ILD以及肺泡上皮損傷的血清生物標志物之間存在明顯關聯[19]。這些研究表明，OSA可導致肺泡上皮損傷，進而促進ILD的發生。

胃食管反流病被認為是ILD的另一個高危因素，胃內容物的微誤吸可以導致肺損傷[20]。研究顯示OSA與夜間胃食管反流增加相關[21-22]，原因考慮阻塞性呼吸暫停末期吸氣力量的驟然增加導致胸膜內壓力升高，促進胃內容物反流到食道。其間接證據就是持續氣道正壓通氣(CPAP)治療OSA可減少胃反流事件頻率和食管胃酸接觸時間[23-24]。間歇性缺氧是OSA的一個常見特征，睡眠中反復呼吸暫停和低通氣導致缺氧和再氧不斷循環，該過程導致肺組織和體循環中活性氧的積累增加，可以誘導機體氧化應激反應[25-26]。研究顯示，OSA患者肺組織中低氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)及轉化生長因子β1(TGF-β1)的水平顯著升高[27-28]，這兩種因子都與異常的上皮增生和纖維化有關，提示其可能在ILD中起致病作用[7]。

通常OSA患者存在上氣道解剖結構異常及較高的BMI(BMI>30 kg/m2)。上氣道解剖異常被認為是OSA最主要也是最常見的致病因素，但是對于上氣道擴張肌，如頦舌肌或腭張肌，在進展性ILD患者中的作用知之甚少；BMI是OSA發生的獨立危險因素，且與OSA嚴重程度呈正相關[29-30]。但是較高的BMI卻能提高ILD患者的生存率[31]。另外多項研究表明，合并OSA與未合并OSA的ILD患者相比，其平均BMI沒有差異[9,32]，提示至少有一部分ILD患者的OSA發病機制可能與體重增加無關。ILD患者一個重要病理生理特征是肺容量減少、順應性降低。有研究顯示肺容量減少可影響上氣道的通暢性，從而增加其塌陷，引起上氣道阻塞，尤其是在快速動眼睡眠(REM)期間，骨骼肌弛緩導致功能性肺容量進一步減少，可導致OSA的發生[5,33]。另外臨床中有部分ILD患者在接受長期皮質類固醇治療，該類藥物引起的面頸部脂肪堆積及體重增加可能是導致OSA出現的一個重要原因，但是缺乏相關研究數據。而來自支氣管哮喘方面的數據顯示，長期的皮質類固醇治療可以導致OSA的患病率增高[34]。

三、ILD患者OSA的診斷

目前臨床上用于篩查OSA的量表有STOP-BANG、OSA-50和柏林問卷等，但這些量表在ILD患者中沒有相關研究數據支持。傳統的Epworth嗜睡量表和睡眠障礙問卷同樣在對ILD患者進行OSA風險分層作用不大[35]。新的研究顯示夜間血氧飽和度測定可廣泛應用于OSA風險分層，但仍需要大量臨床數據驗證。多導睡眠監測(PSG)仍然是診斷ILD患者OSA的金標準。這涉及實驗室檢查和連續記錄腦電圖信號、雙側眼電圖、頦下肌電圖、心電圖、雙側脛前肌活動、SpO2、聲音、呼吸胸腹運動、鼻壓力和口鼻熱電敏以及體位。

四、ILD與OSA的治療

目前對于ILD患者，持續的氧療是基礎治療手段。但是持續性氧療對ILD合并OSA的影響尚未有系統的研究。一項關于氧氣治療單純OSA的薈萃分析顯示，輔助氧氣治療可改善氧飽和度，但不利的方面是可能延長呼吸暫停和低通氣時間[36]。目前高流量氧療的臨床應用越來越廣泛，除慢阻肺患者外，方恩容等采用經鼻高流量氧療與無創正壓通氣分兩組治療OSA患者,結果顯示經鼻高流量氧療組患者治療后有效率為88.89%,顯著高于無創正壓通氣組(71.43%,P<0.05)，且經鼻高流量氧療組夜間最低血氧飽和度、總睡眠時間、覺醒時間、生活質量評分均明顯高于無創正壓通氣組[37]，但研究樣本量較少，需要大樣本數據支持。

CPAP治療仍是OSA治療的首選方法，空氣泵持續通過鼻面罩提供一定壓力，促使軟腭與咽后壁分離，防止氣道塌陷；同時在呼氣時提供一定的壓力，防止呼氣末肺泡萎陷，增加殘氣量，減少肺內分流，糾正低氧血癥,消除呼吸暫停[38]。在合并ILD和中重度OSA的患者中，CPAP有改善睡眠相關生活質量的潛力[39]，另外一項前瞻性研究[40]納入了45例新診斷的IPF患者，均接受了生活質量和睡眠調查問卷及PSG，其中IPF組16例，IPF-OSA組29例。在7年隨訪中，16例(36%)患者死亡，IPF組6例(38%)，IPF-OSA組10例(35%)。堅持氣道正壓通氣≥6小時的患者比使用<6小時的患者有更好的生存率，同樣生活質量及睡眠質量亦有明顯改善。最近有研究對比分析CPAP和雙水平正壓通氣(BiPAP)治療OSA的效果和安全性，結果發現治療前后兩組患者的總睡眠時間、非快速動眼階段睡眠(NREM)占總睡眠時間比例、N1+N2占總睡眠時間比例、N3占總睡眠時間比例、REM占總睡眠時間比例、睡夢中覺醒信號及ESS評分，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示BiPAP對單純OSA的療效未優于CPAP[41]。但是對COPD合并OSAHS 患者，BiPAP可以很大程度調整的睡眠結構，縮短睡眠潛伏期，降低夜間發病風險，提高生命質量[42]。