延遲治療對非小細胞肺癌患者預后的影響

陳迪 鐘鎧澤 肖要來 劉計寬

2020年3月世界衛生組織宣布2019新型冠狀病毒病(2019 Novel Coronavirus Disease，COVID-19)為全球大流行，疫情導致了衛生資源重新分配，對臨床工作產生了廣泛而長期的醫學影響。肺癌作為我國惡性腫瘤發病率和死亡率之首[1]，其診治的及時性也不可避免的受到沖擊，各級醫院也出現了延遲治療的現象。本文系統性回顧影響肺癌延遲治療的因素及延遲治療對非小細胞肺癌患者預后的影響，同時概述研究的不足和問題，為未來各衛生事件期間平衡風險和獲益及制定決策提供參考。

一、影響肺癌延遲治療的因素

本文所指延遲治療是相對于早期治療而言，主要通過從診斷到接受首次治療的時間間隔劃分。導致肺癌延遲治療的因素十分復雜，在美國和印度發現受教育程度較低的人治療延遲的時間較長[2-4]。患者年齡越大可能越增加延遲治療時間[2-3, 5-7]。收入與延遲治療的關系文獻報道不一，有的認為收入越低，延遲治療的時間越長[2]，有的認為收入對治療及時性沒有影響[8]。延遲治療與地理位置差異亦相關，患者居住地與醫院距離越遠，延遲治療時間越長[2]；農村居民比城市居民延遲治療時間更長[9]。在COVID-19流行的特殊時期，中國、荷蘭和日本的研究發現部分肺癌患者延遲了入院及常規抗癌治療[10-12]。

以上研究表明教育水平、年齡、收入、地理位置、COVID-19流行可能影響肺癌的治療時間，還有研究發現性別、保險類型、醫院類型、肺癌分期、治療方式、合并癥評分等影響肺癌治療時間[2, 5, 7, 9, 13]。

二、延遲治療對肺癌預后的影響

既往研究顯示延遲治療對肺癌患者預后的影響不一致，一些研究發現兩者之間存在關聯，另一些研究發現兩者之間沒有關聯。對于不同治療方式的肺癌患者，延遲治療對預后的影響不同。本文從可手術和非手術患者兩大人群描述延遲治療對肺癌患者預后的影響。

1 可手術患者

手術是早期NSCLC患者治療的首選方式，對部分中晚期患者可采用以手術為主的綜合治療。因不同的臨床分期和手術方式，對患者進行精細的分層研究是困難的。基于有限的研究，對延遲手術與肺癌預后的關系作進一步探討。

(1)延遲手術對肺癌預后的影響

延遲手術對患者短期預后的影響。延遲手術可能導致肺癌分期升期，臨床Ⅱ期NSCLC患者手術等待2～3個月比等待0～1個月發生肺癌分期升期的概率明顯增加[14]。對于臨床Ⅰ期NSCLC患者，Samson等[15]傾向匹配了13511對患者，顯示延遲手術超過8周使腫瘤分期升期發生率增加10%，然而有研究發現延遲手術(超過12周或4月)與腫瘤分期升期和手術邊緣陽性沒有關聯[14, 16]。Ng等[17]開發了延遲治療與轉移風險關系的模型，Ⅰ期肺癌延遲治療2個月、6個月時遠端轉移風險分別增加0.19%和1.9%。延遲手術可能影響肺癌圍手術期和術后結果，Ⅰ期NSCLC患者延遲手術超過8周住院時間更長，30天死亡率更高，每延遲一周，死亡風險增加0.4%，更容易出現肺炎、輸血、呼吸衰竭、再插管、30天再住院[15]。但是對于Ⅰ期惰性肺癌(典型支氣管肺類癌、貼壁為主型腺癌和含有貼壁成分的浸潤性腺癌)早期(0～30天)和延遲(90～120天)手術在住院時間、30天再住院、30天和90天死亡率方面無顯著差異[18]。

延遲手術對患者長期預后的影響。延遲治療導致患者復發風險增加，一項研究[16]納入9904例臨床Ⅰ期NSCLC患者，檢測手術治療時間與復發之間的連續關聯，發現延遲手術超過12周后，每延遲一周，復發風險增加0.4%。對Ⅰ期NSCLC患者生存期影響的研究存在爭議，延遲手術可能降低患者生存期[6, 15-16]，也可能對生存期無影響[14, 18-20]，見(表1)。Mayne等[20]首次分析NSCLC患者各亞分期治療時間和生存率的關系，發現IA1期腺癌和IA1-IA3期鱗狀細胞癌患者延遲手術(90～120天)對5年生存率無影響，IA2-IB期腺癌和IB期鱗狀細胞癌患者延遲手術的5年生存率分別降低12%和18%。對于Ⅱ期NSCLC，延遲手術超過2個月患者生存期降低[14, 19]，死亡率增加[19]。在 Ⅰ-ⅡA 期腺癌、鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌和大細胞癌中延遲手術(腺癌、大細胞癌>3月，鱗狀細胞癌>2月，細支氣管肺泡癌>1月)與更差的生存期相關；在腺鱗癌、類癌和小細胞癌中未觀察到相關性[7]。延遲手術使患者死亡風險增加[6, 7, 15, 20]，I期肺癌延遲治療(>2月)的5年死亡率增加4.0%～6.2%[21]。60歲以上的肺癌患者，延遲手術(≥30天)的1年、5年死亡率分別增加15%和13%[22]。

表1 延遲手術對I期NSCLC患者生存期的影響

新輔助治療后延遲手術對患者預后的影響。Rice等[23]發現ⅢA期肺癌患者新輔助治療后延遲(77～114天或>114天)與早期(<77天)手術術后住院時間、30天再入院率以及30天和90天死亡率相似，但術后1年和3年生存率更差。Gao等[24]表明臨床ⅢA期NSCLC患者新輔助放化療后6～9周和9～12周比6周內接受手術總生存期更低。這些結果阻止了不必要的手術延誤。

延遲手術與立體定向放療(Stereotactic Body Radiation Therapy，SBRT)。在COVID-19大流行期間，多個專家組建議IA期NSCLC延遲手術時間[25-26]，或采用SBRT[27-28]。近期有研究[29]報道IA期NSCLC患者延遲楔形切除術(90～120天)比早期SBRT(0～30天)的5年生存率更高(53% VS 31%，P<0.001)，30天和90天死亡率無差異，但研究缺乏SBRT與肺葉切除術的比較。

(2)延遲(新)輔助治療對肺癌預后的影響

輔助治療使很多肺癌患者生存獲益，因此，開始輔助治療的時機與患者預后關系的研究顯得很重要。新輔助治療可為患者爭取手術機會，但延遲新輔助治療對肺癌患者預后影響的研究未見報道，中華醫學會腫瘤學分會建議手術后4～6周開始輔助化療，最晚不超過3個月[30]。NSCLC患者術后延遲(11～16周)輔助化療與化療后相關毒性死亡風險不相關[31]。從手術到輔助化療時間超過60天的5年生存率和中位生存期顯著惡化，且過早(<30天)使用輔助化療似乎并無益處[32]。但一項基于12473例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的大型回顧性研究[3]發現，術后50天開始化療時死亡風險最低(95%CI39～56天)，早期組(18～38天)和晚期組(57～127天)的生存期無差異。此研究數據來源僅限于電子操作系統，化療延遲可能不會影響總生存期，但可能影響無復發生存期。

2 非手術患者

中國肺癌新發病例數逐年增加。這種情況下，分析肺癌患者延遲非手術治療(化療、放療、靶向治療、免疫治療)與預后的關系尤為重要。延遲免疫治療對肺癌患者預后的影響缺乏循證依據。

(1)延遲放/化療對肺癌的影響

Gomez等[33]發現1年內死亡的遠處轉移NSCLC患者，延遲化療和放化療(>35天)與提高生存期相關，對于存活>1年的患者，延遲治療與較差的生存期相關。很多文章發現延遲放療或化療降低了患者的死亡風險，增加了患者的生存期[5, 19]。晚期癌癥延遲治療所產生的保護作用可能存在不知情的主觀決策過程，較短的間隔時間不排除是更快的疾病進展和更大的臨床緊迫性所致。

(2)延遲靶向治療對肺癌的影響

盡管肺癌靶向治療取得了很大進展，但多種因素可能影響晚期肺癌患者的治療決策及開始靶向治療的時間。

延遲對晚期NSCLC進行靶向治療可能對患者預后產生負面影響。2020年，首次分析延遲靶向治療與肺癌預后的關系，證明間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變患者延遲>3周開始靶向治療與>2倍的死亡風險相關[34]。對于表皮生長因子受體(EGFR)突變NSCLC，延遲使用酪氨酸激酶抑制劑(TKI)與不良事件、疾病進展、再住院和降低總生存期相關[35]。分子診斷基因突變陽性患者應盡早進行靶向治療，減少與治療延遲相關的過早死亡。

(3)不區分治療方式

目前很多文獻不區分治療方式，研究延遲治療對肺癌預后的影響。Cushman等[2]納入Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者1393232例，是目前證明延遲治療與總生存期獨立相關的最大研究，表明患者的疾病早期階段(Ⅰ和Ⅱ期)可能是早期治療的主要受益者，而晚期階段可能較少受到延遲治療的影響。2019年，分析了23154名ⅢB～Ⅳ期肺癌患者，發現診斷后0～30天接受姑息治療使生存率下降，診斷后31～365天接受姑息治療使生存率增加；與未接受姑息治療相比，診斷后>365天接受姑息治療的生存率無差異[36]。

三、目前研究的不足和問題

回顧現有文獻，各研究之間延遲治療的影響存在異質性。在部分研究中發現了方法學缺陷，本文分析了目前研究的不足和問題：(1)不正確地控制中間變量導致過度調節偏倚，如病理階段。在延遲期間潛在的病理階段無法觀察，病理分期可能增加或不變。(2)未控制混雜變量，如合并癥、癌癥表現。某些合并癥與延誤治療和較差的生存期有關，可能限制治療選擇，具體合并癥的影響程度因臨床情況而異。某些需要住院和緊急治療的急性惡性表現與早期治療有關，此類患者比沒有急性惡性表現的患者更可能死亡。(3)部分報告使用任意節點定義延遲治療時間，這種方法本質上存在缺陷。(4)現有研究都是回顧性的，在患者水平上使用前瞻性隨機對照試驗在臨床和倫理上不可接受，可以修改以醫院為基礎的登記冊，以便前瞻性地收集相關變量信息，促進研究。

四、總結

盡管診斷和治療技術的快速發展已改善肺癌的治療療效，然而癌癥治療的復雜性和外部環境的影響仍可能導致治療時間的延遲。然而，過度延誤可能增加全因死亡率。量化癌癥延遲治療對生存的影響，對于資源分配、質量改進是必要的。綜上所述，(1)肺癌治療的及時性受教育水平、收入、地理位置、年齡、疫情等多種因素的影響，需進一步提高肺癌篩查及治療的全民意識水平，加強宣傳。(2)對于延遲治療時間，可以初步得出一些建議：①建議Ⅰ期NSCLC患者診斷后8周內進行手術，如有特殊情況，12周內進行手術；惰性肺癌可以適當延長診斷后的手術時機，但盡量在診斷后120天內；②建議Ⅱ期NSCLC患者診斷后2月內完成手術；③建議新輔助治療結束后6周內進行手術治療；④ IA期NSCLC患者延遲楔形切除術(90～120天)可能比早期SBRT(0～30天)有更好的生存獲益；⑤如果患者肺癌術后身體條件允許，建議30～60天內進行輔助化療；⑥延遲化療對患者預后影響的研究差異較大，需對這部分人群進行精細的分層研究；⑦對于合適基因突變患者，3周內進行靶向治療。現有證據不允許對延遲的危害進行準確量化，本文建議的安全延遲期限是相對保守的，應根據不同的社會現象進行變通應用。(3)研究需正確地控制因果鏈中的中間環節，適當控制混雜因素，前瞻性的收集相關變量信息。