重度哮喘的多維評估

張慶 王剛

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是以多變的呼吸道癥狀和可逆性氣流受限為特征的慢性呼吸系統疾病，主要表現為咳嗽、喘息、胸悶、呼吸困難等。根據2019年一項中國哮喘人群橫斷面調查研究顯示[1]，中國成人(>20歲)哮喘的總患病率為4.2%，其中39.4%的哮喘患者未得到臨床控制，重度哮喘的比例約為14.8%[2]。持續的哮喘癥狀不僅影響患者的日常生活質量，增加家庭經濟支出，而且給醫療保健系統帶來了沉重負擔，其中重度哮喘的醫療支出占據了高達80%的哮喘經濟成本[3]。既往哮喘死亡病例的回顧性分析發現[4]，大多數重度哮喘患者臨床控制不佳的原因與哮喘共病或誘發因素有關，即在治療過程中對重度哮喘的認識不足所致。因此，系統全面的評估對于哮喘治療方案的制定和臨床預后的改善尤為重要。本文主要圍繞重度哮喘患者的臨床特點，從診斷、氣道病理、共病、危險因素、自我管理等方面進行多維度評估(multidimensional assessment, MDA)，識別哮喘患者可干預的疾病特征，旨在為臨床醫師提供重度哮喘診治相關的重要信息，進而改善患者的病情控制，減少哮喘急性發作。

一、評估對象

根據全球哮喘防治倡議(Global Initiative for Asthma, GINA)推薦，使用大劑量吸入性糖皮質激素聯合第二種控制性藥物的治療仍未控制或需要全身性糖皮質激素才能維持控制的重度哮喘患者為主要接受評估的對象[5]。或臨床病情復雜、疾病負擔大、預計可從評估中獲益的哮喘患者，亦可進入多維評估。

二、評估領域

重度哮喘的治療因疾病的異質性以及多種共病和危險因素的影響而變得復雜，需要多維評估和積極干預，否則可能會導致較差的臨床結局。重度哮喘的多維評估最早由Irwin等提出[6]，評估包括肺/氣道、肺外共病及行為/危險因素三個關鍵領域。其中，肺/氣道領域主要涉及哮喘的診斷、氣道病理生理、疾病嚴重程度、哮喘表型等方面，氣道病理和哮喘表型的識別反映了疾病內型與臨床表現的因果關系，同時為氣道疾病提供精準的干預靶點。肺外共病是影響哮喘控制和生活質量的一系列并存疾病，包括上氣道疾病、心血管疾病、代謝性疾病、精神心理疾病等[7-10]。當哮喘缺如或哮喘癥狀較輕時，這些共病會模擬和加重哮喘相關表現，導致藥物過度使用和醫療成本增加。同時，許多共病亦可通過共同的炎癥通路或神經反射機制增加氣道高反應性和炎癥，造成哮喘癥狀惡化及肺功能損害。此外，共病亦會影響哮喘患者的用藥依從性和自我管理，例如廣泛性焦慮癥、嚴重抑郁等[11]。研究表明，共病的積極干預有助于改善哮喘預后和減輕疾病的整體負擔[12]，故肺外共病的診斷與評估是多維評估的重要組成部分。在行為/危險因素領域，哮喘急性加重的觸發因素和患者自我管理行為亦是造成疾病嚴重性的重要原因。這些行為/危險因素包括年齡、性別、社會經濟地位、空氣污染、多個吸入裝置使用、食物過敏/真菌致敏或香煙煙霧暴露等，確定患者的觸發因素并實施精準的管理策略有利于改善哮喘控制。因此，需要應用多維評估來識別特定的危險因素和評價患者的管理技能，以便進行個體化干預，進而改善哮喘的臨床癥狀并降低遠期的急性發作風險。

三、評估方法

1 明確診斷

首先，重度哮喘治療的前提是要明確診斷，以避免誤診、過度診斷等。2022年GINA指南指出[5]，重度哮喘是指盡管使用了大劑量吸入糖皮質激素聯合長效β2受體激動劑(Inhaled corticosteroids-long-acting β2agonists, ICS-LABA)仍未得到控制的哮喘，或需要高劑量ICS-LABA才能防止其“失控”的哮喘。哮喘專科醫生需要結合患者的癥狀、誘因及相關輔助檢查結果來綜合判斷，并通過支氣管激發試驗、支氣管舒張試驗或晝夜呼氣峰值流速(Peak flow rate,PEF)變異率進一步確診。有些哮喘患者的臨床癥狀不典型，僅表現為咳嗽、胸悶等，或經治療后原有的典型癥狀消失，此時患者的既往病史和肺功能結果對于哮喘的診斷具有重要價值。

其次，多數呼吸系統疾病的臨床表現與重度哮喘的癥狀存在部分重疊，容易誤判為重度哮喘而予以抗哮喘治療，造成重度哮喘的誤診率升高，這亦是臨床上部分“重度哮喘”患者激素治療反應欠佳的原因之一。常見的疾病有鼻炎、鼻竇炎、聲帶功能障礙、胃食管反流病、支氣管擴張癥、慢性阻塞性肺病等，臨床醫生應根據每種疾病的臨床特點和影像學表現進行鑒別，有時還需要診斷性治療進一步明確。

最后，重度哮喘是一種排除性診斷，在國際指南中[13]，只有在排除替代診斷和優化危險因素后哮喘仍未控制的情況下才能診斷為重度哮喘，這要求將重度哮喘與難治性哮喘進行明確區分。難治性哮喘是在進行最佳治療或管理潛在混雜因素和共病后，臨床控制水平得到改善的哮喘，而重度哮喘是使用了目前最佳治療方法仍未控制的哮喘，二者的臨床結局不同，哮喘的治療及后續的管理評估亦不盡相同。在確診難治性哮喘的前提下，需要對用藥依從性、藥物吸入技術、危險因素及共病等進行綜合管理，如最優化治療情況下哮喘仍未控制，則診斷為重度哮喘。

2 疾病嚴重程度評估

GINA指南建議[5]，哮喘的嚴重程度應根據控制癥狀和減少急性發作頻率所需的治療水平來確定，哮喘的癥狀控制越差，治療級別越高，則表明哮喘病情越嚴重，可分別從肺功能、哮喘控制情況及當前治療水平三個方面進行綜合評估。

(1)肺功能評估

哮喘的肺功能評估包括與氣道炎癥病理相關的多項內容，如應用肺活量計測定吸入支氣管擴張劑后的反應性和評價氣流受限是否可逆。通常輕中度哮喘的氣道阻塞通過吸入糖皮質激素和支氣管擴張劑治療后可得到明顯改善，此為可逆性氣流受限。隨著病程延長和哮喘嚴重程度的增加，重度哮喘患者往往會出現固定氣流受限(FEV1%pred<80%，且FEV1/FVC低于正常值下限或0.70)，同時對糖皮質激素治療反應下降[14]，這提示哮喘患者發生了不可逆的氣道結構改變即氣道重塑，需要臨床醫生積極尋找相關誘因并嘗試新的治療方法如生物制劑、支氣管熱成形術等[15]。

(2)哮喘控制評估

哮喘癥狀的良好控制在一定程度上代表了臨床病情的緩解，目前廣泛應用于哮喘控制水平評估的包括哮喘控制測試(Asthma control test, ACT)和哮喘控制問卷(Asthma control questionnaire, ACQ)。ACT主要評估了過去4周內的哮喘癥狀、日常生活質量及急性發作情況，總分從5分(控制較差)到25分(完全控制)，ACQ則是基于患者自我報告的癥狀來評估哮喘控制的有效工具。兩種問卷設計的問題簡單易懂，評估方便,一般根據臨床實際情況選擇合適的問卷來評價患者近期的哮喘控制水平。

(3)當前治療水平評估

哮喘的用藥方案是根據患者的病情嚴重程度和藥物治療反應來制定的，旨在通過當前的治療水平達到并長期維持良好的哮喘控制。根據GINA指南的哮喘治療推薦[5]，我們可以將哮喘患者分為輕、中、重度三類。接受STEP 1-2治療級別的為輕度哮喘，接受STEP 3-4治療級別的為中度哮喘，接受STEP 5或更高級別治療才能控制病情或治療降級后出現哮喘惡化的為重度哮喘。

3 哮喘表型評估

重度哮喘是一種由多種氣道炎癥介導的異質性疾病，識別不同的哮喘表型是個體化用藥的第一步。重度哮喘可根據臨床特征、氣流阻塞類型、氣道炎癥水平和胸部CT進行表型分類，包括臨床表型、炎癥表型、分子表型和影像學表型(表1)。

傳統意義上，哮喘患者的臨床表型可通過性別、哮喘發病年齡、體質指數、特應性、肺功能等分為早發性過敏性哮喘、遲發性持續嗜酸性哮喘、持續氣流受限性哮喘和肥胖相關性哮喘。然而，基于個體特征預定義的表型分類是主觀的，無法實現不同患者之間的直接比較。氣道炎癥是哮喘相關臨床癥狀的病理基礎，涉及一系列炎癥細胞的活化及促炎細胞因子的釋放。持續性炎癥細胞浸潤可引起氣道結構改變和肺功能下降，一般可通過誘導痰、支氣管肺泡灌洗液或經支氣管壁活檢標本中的炎癥細胞分類及計數來識別和評估。重度哮喘的氣道炎癥表型常根據誘導痰細胞計數分為嗜酸性粒細胞炎癥、中性粒細胞炎癥、混合細胞性炎癥及寡細胞性炎癥[16]。鑒于痰誘導耗時長、缺乏標準化且存在10%～20%的失敗率，支氣管肺泡灌洗為有創操作、可接受度低，限制了此類技術在氣道炎癥相關病理評估中的應用[17]。近年人們傾向于應用非侵入性替代標志物，如血嗜酸粒細胞計數、呼出氣一氧化氮(FeNO)、血清骨膜素等來識別氣道炎癥表型。這些生物標志物是將哮喘氣道病理與疾病表型關聯的關鍵指標，監測其臨床水平變化有助于個體化治療方案的制定，并預測哪些哮喘表型最有可能從后續治療中獲益[18]。根據生物標志物水平，哮喘可分為T2(Type-2)型炎癥和非T2型炎癥，T2型哮喘的典型生物標志物包括氣道或外周血嗜酸性粒細胞計數、FeNO血清骨膜蛋白、血清特異性IgE水平等，而非T2哮喘的病理機制涉及Th1細胞、Th17細胞和中性粒細胞，其中IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α及幾丁質酶樣蛋白(YKL)-40等表達增加[19-20]。

表1 重度哮喘的表型分類及臨床特征

新近研究發現[21]，有73.4%的哮喘患者存在表型重疊，即同一哮喘患者可同時存在多種表型特征，哮喘表型重疊的數量與氣道炎癥強度及頻繁急性發作顯著相關。與單純T2炎癥表型患者相比，T2和非T2混合炎癥表型的生物標志物水平更高，氣道阻塞更嚴重，哮喘癥狀控制和日常生活質量更差，因此了解哮喘表型的重疊程度對臨床治療決策的制定具有重要的指導意義。

4 激素治療反應性評估

激素治療反應性指的是哮喘患者在使用激素后，FEV1%pred增加≥15%[24]。重度哮喘患者使用了大劑量糖皮質激素而臨床癥狀仍未控制的現象稱為激素治療反應受損。在以癥狀為導向的重度哮喘治療中，通過增加激素劑量以控制癥狀和減少惡化的方案存在一定局限性，因為激素抵抗性哮喘在大劑量激素治療下可能幾乎無效，同時激素相關副作用的風險增加，故在對重度哮喘患者進行糖皮質激素治療之前，治療反應性的評估顯得尤為重要。

激素治療反應性可從多個方面進行評估，如肺功能變化、癥狀評分及氣道炎癥標志物等。其中，生物標志物水平可作為預測治療反應的良好指標，包括痰嗜酸性粒細胞計數、痰中性粒細胞計數、肥大細胞亞型鑒定、FeNO、組蛋白去乙酰化酶(HDAC)、骨膜蛋白(Periostin)等[25]。以嗜酸性粒細胞增多為主的高T2型氣道炎癥通常對激素敏感，治療反應性好，但以中性粒細胞增多為主的非T2型炎癥則傾向于激素治療抵抗。此外，Lo等研究發現[26]，重度難治性哮喘患者的T淋巴細胞和暴露于IL-17和IL-23的外周血單核細胞(PBMCs)對糖皮質激素誘導的細胞周期阻滯和凋亡具有抵抗作用，在治療方面亦表現出激素不敏感。

5 藥物使用情況評估

(1)用藥依從性評估

用藥依從性是指患者按照醫生制定的治療方案進行正確的藥物服用并長期堅持治療的行為。用藥依從性不佳是哮喘治療過程中的常見問題，據既往研究估計，只有不到40% 的成人哮喘患者遵守治療建議且堅持使用哮喘藥物[27]。同時，較差的依從性與哮喘未來的頻繁急性加重有關，而提高患者的堅持用藥行為有助于改善疾病的臨床癥狀和遠期預后。因此，用藥依從性的識別與評估是重度哮喘系統管理的重要步驟。

影響哮喘患者依從性的因素很多，如哮喘發病年齡、疾病認識不足、治療方案復雜、社會經濟能力低下等均可導致依從性下降。對于用藥依從性的評估分為主觀和客觀兩類方法，主觀方法包括患者訪談、用藥日記、藥片計數、問卷調查以及患者的自我報告，其中可通過藥物持有率(MPR)的計算對用藥依從性進行量化，MPR<0.75的患者被認為具有較差的依從性[28]。主觀評估簡便易行，易于推廣，但存在不可避免的回憶偏倚，對依從性的判斷往往被高估。近年來開展的更為客觀的方法主要有智能電子吸入設備使用監測、血藥濃度或藥物的新陳代謝測定等[29-30]，但由于技術難度大，費用高，檢驗結果受多方面因素影響，臨床難以普及。目前針對用藥依從性評估沒有統一的最佳標準，在臨床中可以使用組合的方式進行綜合評估，明確治療效果不佳的原因，對于依從性差者予以針對性干預，從而實現重度哮喘的良好控制。

(2)藥物吸入技術評估

合適的吸入裝置及正確的吸入技術是藥物有效遞送至肺內沉積的關鍵，對于發揮藥物的治療作用和改善哮喘預后十分重要。不恰當地使用吸入裝置會導致藥物在肺部沉積不足，降低藥物有效性，甚至造成藥物治療失敗的假象[31]。

吸入裝置的使用需要重度哮喘患者正確執行多個步驟，每個步驟之間相互依賴，如果其中一個步驟出現錯誤，則會影響藥物吸入的整個過程[32]。臨床上通過觀察每個患者對吸入裝置的操作情況，使用問卷或吸入裝置標準核查表來評估藥物吸入技術，每種吸入裝置的關鍵使用步驟分為7步，每正確執行一步得1分，如患者總得分達7分，即正確執行完所有步驟，則定義為吸入技術良好，不良吸入技術被定義為≥1步的嚴重錯誤[33]。

在當前的醫療環境中，不充分的哮喘教育和糟糕的吸入技術培訓是影響吸入裝置使用的主要原因。此外，吸入裝置的類型、使用數量亦是不正確吸入技術的重要決定因素，故在對重度哮喘患者的吸入技術進行評估時，不僅要評估患者吸入裝置的實際操作流程，還要考慮到影響哮喘吸入技術的其它因素。

6 危險因素評估

危險因素在重度哮喘中較普遍，一項關于重度哮喘系統評估的橫斷面調查顯示[34]，約13.7%的哮喘患者存在過敏原暴露，23.1%接觸過非甾體類抗炎藥及β受體阻滯劑，6%當前吸煙。因此，對于使用GINA指南推薦的標準治療方案仍反復惡化的重度哮喘患者，我們需要明確有無誘發哮喘加重的危險因素存在，如年齡、性別、種族、社會經濟地位、環境污染、過敏原或煙草煙霧暴露等。在評估過程中，我們參考2022年GINA指南，同時結合患者的社會人口學信息、臨床癥狀及用藥情況，對重度哮喘常見的危險因素進行篩查(表2)，識別危險因素的特征，并明確是否可予以臨床干預。根據結構化問卷的篩查結果，我們需要進一步詳細了解特定危險因素的暴露情況以確定其暴露水平及對哮喘控制的影響，如定期評估職業性致敏劑的空氣濃度、特異性IgE水平或總IgE變化[35]、吸煙數量及年限、呼吸道感染指標變化等。對于影響較大且具有治療靶點的危險因素，應及時實施臨床干預，包括避免過敏原、戒煙控制肺部感染、改善通風、使用個人防護用品、提高社會醫療福利等。

7 共病評估

共病不僅可以模擬哮喘癥狀，造成疾病診斷和評估混亂，同時也可作為哮喘的合并癥加重疾病的嚴重程度，導致疾病控制不力。因此，對于重度哮喘患者共病的評估和管理應列為MDA的一部分，認識并治療這些并存疾病有助于改善患者的生活質量，進而減輕疾病的總體負擔。重度哮喘患者的常見共病有變應性鼻炎(allergic rhinitis, AR)、慢性鼻-鼻竇炎(chronic rhinosinusitis,CRS)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)、聲帶功能障礙(vocal cord dysfunction,VCD)、呼吸功能障礙(dysfunctional breathing,DB)、支氣管擴張癥、過敏性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonary aspergillosis, ABPA)、嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(eosinophilic granuloma with polyvasculitis,EGPA)、焦慮/抑郁狀態等，多個共病可在同一患者中共存，優化診斷及評估方法對于共病的識別至關重要，(表3)列舉了常見共病的診斷及評估方法。

針對重度哮喘患者的共病識別，建議使用分階段評估方法[42]，第一步為問卷篩查，即臨床醫生根據患者病史和臨床經驗判斷，使用哮喘共病篩查問卷供患者填寫，識別出每種共病的高危患者。第二步邀請共病相關領域的臨床專家進行多學科評估，通過專家的專科疾病鑒別，結合患者癥狀和問卷評分結果來確定有無某種共病存在并估計每種共病的臨床風險。第三步經充分評估后，將存在共病且臨床風險較高的重度哮喘患者轉診給相關專科領域的醫生進行積極臨床干預。

表2 危險因素篩查問卷[5,36-37]

表3 常見共病的診斷及評估方法

8 患者自我管理能力評估

作為一種慢性氣道疾病，我們建議根據評估哮喘嚴重程度來開啟初始治療，然后通過定期監測哮喘控制情況以調整后續治療方案，這涉及到患者的持續管理。重度哮喘的系統管理是一種通過建立臨床醫生、患者及其家屬之間的伙伴關系，來實現哮喘治療目標和促進患者健康的方法。一項對老年哮喘和慢性阻塞性肺病患者的研究發現，接受多維評估和個體化管理的患者，其生活質量得到了顯著改善[43]。因此，明確每位重度哮喘患者的自身特點并實施恰當的管理對于改善哮喘控制及預后是十分必要的。

重度哮喘患者的管理策略主要包括自我癥狀監測、遠離過敏原、適當體力活動、哮喘教育、心理干預及書寫哮喘行動計劃等[44-45]。對于存在明確致敏原的哮喘患者，應指導患者避免特定過敏原，如戴口罩避免接觸花粉、使用高效空氣顆粒過濾器、不透塵床罩等，也可以嘗試脫敏療法增加對過敏原的耐受性以預防哮喘急性發作[46]。研究發現[47]，較高的體力活動水平和較少的久坐時間與更好的運動耐力及全身炎癥減少有關，故適當增加體力活動，減少久坐時間，可以提高哮喘患者的攜氧能力，改善哮喘的臨床控制，對于合并肥胖的重度哮喘患者而言，也不失為一種減重的有效方法。哮喘教育的關鍵在于用藥方法和維持治療的指導，強調哮喘治療的重要性，教導患者如何識別哮喘急性發作的先兆表現及需要采取的應對措施，同時評估患者家屬對哮喘的了解程度以促進疾病的共同管理。除了哮喘癥狀的管理和堅持治療外，系統管理還包括實現哮喘患者對疾病的心理所有權能力，定期的心理干預可以緩解重度哮喘患者的精神壓力，促進其疾病態度的改觀，降低心身疾病發病率，同時也能減輕患者及家屬因疾病而造成的心理負擔。書面哮喘行動計劃是醫患溝通后共同制定的哮喘管理計劃，一般包括哮喘誘因、預警癥狀、當前用藥、緊急醫療救助信息等。哮喘行動計劃的制定能夠充分調動患者的主觀能動性，同時邀請患者家屬的共同參與和監督，加強了計劃的執行力[48]。臨床醫生應指導重度哮喘患者進行個人哮喘日記的定期記錄或自我癥狀的密切監測，及早發現和治療急性哮喘發作，減少因病情惡化造成的額外醫療成本，實現重度哮喘患者的系統性、規范化管理。

四、總結與展望

重度哮喘的多維評估涉及疾病的氣道病理生理學、表型、共病、危險因素和自我管理技能等多個方面，旨在明確哮喘癥狀的觸發因素和治療障礙，減少急性發作頻率，提高患者的日常生活質量，實現慢性氣道疾病的個體化靶向治療。隨著多維評估方法的日益普及和臨床應用，新的問題亦在不斷涌現。在對重度哮喘進行多維評估時，一些影響重度哮喘疾病進展但不能施加干預的因素，如年齡、性別、種族等，是否有必要對其進行評估，多維評估的結果將如何指導臨床診療決策制定，如何確定靶向干預的優先級別。此外，相較于根據哮喘患者癥狀變化來調整用藥方案的階梯治療，多維評估的實施需要花費更多的人力、物力資源，如何比較兩者的醫療支出及臨床獲益，我們尚需要更多的研究來解決。