早期胃癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響因素分析

宋立強(qiáng)，崔 昊，梁文全，劉貴賓，曹 博，黃 俊，袁 震，衛(wèi) 勃

(1.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科醫(yī)學(xué)部 全軍普通外科研究所，北京，100853；2.南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院)

胃癌作為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在中國發(fā)病率僅次于肺癌、結(jié)直腸癌，位居第三，死亡率也位居第三[1]。根據(jù)中國胃腸聯(lián)盟數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，我國胃癌患者的腫瘤分期主要以進(jìn)展期為主，占全部胃癌患者的80.3%[2]。隨著我國人民生活水平的提高、胃鏡篩查技術(shù)的推廣普及，我國早期胃癌的檢出率正不斷增加[3]。通常情況下，早期胃癌預(yù)后較好，手術(shù)后5年總體生存率可超過90%，但早期胃癌患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，預(yù)后相對較差[4]。既往大樣本研究結(jié)果顯示，早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為9.8%～16.7%[5-7]。雖然早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低，但有數(shù)據(jù)表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響早期胃癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素[8]，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量與患者的遠(yuǎn)期預(yù)后呈正相關(guān)[9]。因此，本研究旨在探討影響早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素，并篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量對預(yù)后影響的優(yōu)化分類方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為單中心回顧性研究，選取2005年2月至2021年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心普通外科醫(yī)學(xué)部行胃癌根治術(shù)，術(shù)后病理為早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的348例患者，依據(jù)第八版美國癌癥聯(lián)合委員會指南N分期標(biāo)準(zhǔn)[10]分為T1N1組與T1N2+組，其中T1N1組140例，T1N2+組208例。觀察指標(biāo)包括性別、年齡、腫瘤部位、切除范圍、腫瘤大小、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯及腫瘤分化程度。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會審批(倫理審批號：S2021-533-01)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)第八版美國癌癥聯(lián)合委員會與國際抗癌聯(lián)盟對胃癌TNM分期的最新標(biāo)準(zhǔn)[10]，定義術(shù)后病理T分期為T1期(腫瘤侵犯黏膜層或黏膜下層)且伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期胃癌患者；(2)臨床病理資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)進(jìn)展期胃癌、殘胃癌或既往行胃部分切除術(shù)；(2)行新輔助治療后病理T分期為T1期；(3)其他胃腸道腫瘤，如胃腸間質(zhì)瘤、淋巴瘤。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 26.0、R語言3.4.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。采用χ2檢驗確定分類變量的差異。以患者的總體生存作為結(jié)局，進(jìn)行Cox回歸分析，將單因素分析中P<0.1的因素納入多因素分析，以探討早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。根據(jù)Kaplan-Meier法繪制生存曲線，應(yīng)用log-rank檢驗評估遠(yuǎn)期生存間的統(tǒng)計學(xué)差異。依據(jù)不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量設(shè)定截斷值，應(yīng)用log-rank檢驗比較χ2值，以評估早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存差異[9]，并通過X-tile軟件驗證可反映預(yù)后差異的最佳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量截斷點(diǎn)[11]。雙邊P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床病理特征及遠(yuǎn)期預(yù)后的比較 相比T1N1組，T1N2+組神經(jīng)侵犯(20.7% vs.11.4%，P=0.024)、脈管癌栓(32.2% vs.21.4%，P=0.028)的比例及腫瘤長徑>3 cm的比例(65.4% vs.43.6%，P<0.001)更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、切除范圍、腫瘤分化程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床病理特征(n)

T1N1組失訪率為3%，T1N2+組為5%，中位隨訪時間52個月，末次隨訪時間2022年3月。T1N1組患者的3年總體生存率為83.9%，T1N2+組為61.9%(log-rankχ2=15.533，P<0.0001)，生存曲線見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線圖(組1：T1N1；組2：T1N2+)

2.2 早期胃癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素 將總體生存作為結(jié)局進(jìn)行Cox回歸分析，單因素分析結(jié)果顯示，患者年齡、N分期、腫瘤大小、脈管癌栓與早期胃癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)(P<0.05)。性別、腫瘤部位、切除范圍、神經(jīng)侵犯等與患者遠(yuǎn)期預(yù)后無關(guān)(P>0.05)。將單因素分析中P<0.1的因素納入到多因素分析中，結(jié)果顯示年齡≥60歲、腫瘤>3 cm、腫瘤N分期較晚是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的單因素、多因素分析結(jié)果

2.3 評估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量對預(yù)后影響的優(yōu)化分類方法 根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量設(shè)定截斷值，并通過log-rank檢驗比較患者的生存差異，結(jié)果顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量截斷值設(shè)定為6時，log-rank檢驗χ2數(shù)值最大(對應(yīng)3年總體生存率：77.5% vs. 56.0%，log-rankχ2=23.109，P<0.001)。此外，我們使用X-tile驗證淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量為6可作為區(qū)分早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的最佳截值點(diǎn)，可作為反映預(yù)后差異的有效分類指標(biāo)。見表3、圖2、圖3。生存曲線見圖4。

表3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量切點(diǎn)分析

圖2 早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者切點(diǎn)生存的χ2值趨勢曲線

圖3 通過X-tile軟件分析遠(yuǎn)期預(yù)后差異的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)最佳截斷值

圖4 按照淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)等于6為切點(diǎn)的生存曲線(group 1：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)≤6組；group 2：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移總數(shù)>6組)

3 討 論

胃癌是發(fā)病率高、病死率高、預(yù)后較差的惡性腫瘤，病理分期是影響患者遠(yuǎn)期生存的重要因素[12]。目前對于早期胃癌的定義主要為癌灶僅限于黏膜層或黏膜下層的胃癌，而不論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[13]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量在腫瘤N分期中具有重要作用，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的增多，患者的遠(yuǎn)期預(yù)后會更差。因此，探討早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的危險因素，同時基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量篩選可區(qū)分患者不良預(yù)后的優(yōu)化分類指標(biāo)，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理選擇綜合治療模式，提升早期胃癌患者整體治療效果。

高齡是影響胃癌根治術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素[14]。但對于早期胃癌，年齡是否也是患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素仍有待進(jìn)一步驗證。李亮沖等[15]表示，年齡>75歲是影響老年早期胃癌預(yù)后的獨(dú)立危險因素。謝怡等[16]的研究也表明，高齡胃癌患者由于手術(shù)風(fēng)險高、合并基礎(chǔ)疾病較多、免疫及器官功能較差等多因素影響遠(yuǎn)期預(yù)后相對較差。以上兩項研究均證實(shí)了年齡在早期胃癌患者的預(yù)后方面具有重要作用。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，年齡≥60歲是早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。因此，對于此類患者，術(shù)后仍需進(jìn)行規(guī)范化綜合治療，以改善患者的遠(yuǎn)期生存。

腫瘤大小能否成為早期胃癌的獨(dú)立預(yù)后因素尚存有分歧[17-18]。Kunisaki等[19]的研究將腫瘤長徑(3 cm、6 cm)設(shè)為截斷點(diǎn)，將早期胃癌患者分為三組，結(jié)果顯示，3組間術(shù)后5年疾病特異性生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。陸俊等采用受試者工作特征曲線確定的最佳截點(diǎn)進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是早期胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立相關(guān)因素[20]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤>3 cm是早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，與既往研究結(jié)果相似。因此，我們建議對于此類患者應(yīng)高度重視預(yù)后較差的相關(guān)風(fēng)險，可適度強(qiáng)化圍手術(shù)期治療模式。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量是影響胃癌遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)鍵因素[21]。自國際抗癌聯(lián)盟/美國癌癥聯(lián)合委員會第五版胃癌TNM分期方案發(fā)布后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量開始作為N分期的重要參數(shù)[22]。第八版美國癌癥聯(lián)合委員會胃癌TNM分期中，將N3a、N3b進(jìn)行獨(dú)立分期，T1N3bM0由ⅡB期上升為ⅢB期，這也體現(xiàn)出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量在胃癌分期中的重要作用[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，T1N1組患者的3年總體生存率為83.9%，T1N2+組為61.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)。此外，我們發(fā)現(xiàn)，較高的pN分期是影響早期胃癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。通過進(jìn)一步log-rank檢驗得出，當(dāng)設(shè)定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量截斷值為6時，log-rank檢驗χ2值最大，此結(jié)果也經(jīng)X-tile軟件進(jìn)行驗證，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≤6個與>6個兩組早期胃癌患者的總體生存差異最大，可作為反映早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的有效分類指標(biāo)。值得一提的是，在第八版美國癌癥聯(lián)合委員會指南中對于pN2期與pN3a期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的界定同樣為6枚淋巴結(jié)，但對于pT1N3a患者的病理分期相較第7版美國癌癥聯(lián)合委員會指南并未進(jìn)行調(diào)整。因此，筆者認(rèn)為對于早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，pT1N3a相較pT1N2可能具有更加不良的遠(yuǎn)期預(yù)后，有待于大樣本研究以優(yōu)化基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的腫瘤分期模式。

本研究存在以下不足：(1)本研究為單中心回顧性研究，存在一定偏倚，有待多中心、前瞻性、大樣本研究以提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)；(2)患者時間跨度較大，不同時期接受胃切除手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍存在差異。隨著胃癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，有助于減少此類偏倚。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)對于早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，年齡≥60歲、腫瘤大小>3 cm、腫瘤N分期較晚是影響其遠(yuǎn)期預(yù)后的獨(dú)立危險因素。設(shè)定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量截斷值為6可作為區(qū)分早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差異的有效分類指標(biāo)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。