陳琪 何明旭 賈科良 苗健龍 綜述 韓麗萍 審校

肺癌是全球第二大惡性腫瘤,也是癌癥相關死亡的最常見原因[1]。非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是最常見的肺癌類型,約占肺癌病例總數的80%～85%[2]。表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)是非小細胞肺癌最重要的驅動基因之一,其突變形式誘導表皮生長因子酪氨酸激酶的組成性活化,導致腫瘤的增殖不受控制[3]。近年來,表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的應用明顯改善了EGFR突變型NSCLC患者的預后,但EGFR-TKI耐藥已成為NSCLC治療不可避免的難題。耐藥性是由獨特的亞分子特征引起的,包括EGFR突變亞型和并發其他突變[4]。TP53突變能夠誘導致癌作用和促進腫瘤進展,影響患者預后和對治療的反應性[5]。目前的研究證實在EGFR突變型NSCLC患者中,合并TP53突變導致患者對EGFR-TKI治療應答率低、預后差,EGFR-TKI單藥治療并不是TP53-EGFR共突變型NSCLC的最佳治療方案[6]。本文就TP53突變在晚期EGFR突變型NSCLC患者中的預后價值和探索有效延長TP53-EGFR共突變晚期NSCLC患者生存期的治療方案的研究進展進行綜述。

1 TP53突變與EGFR突變

TP53基因是一種重要的腫瘤抑制基因,編碼的腫瘤蛋白p53由393個氨基酸組成,該蛋白共有4個結構域:N-末端激活結構域、中央DNA結合結構域(DNA-binding domain,DBD)、C-末端的四聚化結構域和極端調控結構域[7]。在平衡的穩定細胞狀態下,野生型p53蛋白是一種腫瘤抑制因子,參與調節DNA損傷和修復反應、阻滯細胞周期、誘導細胞衰老和凋亡,抑制腫瘤的發生和血管生成等生物過程[8]。TP53的典型改變包括框架轉換(刪除和插入)、無意義、沉默和錯義突變,這些突變可能發生在整個基因序列中[9]。錯義突變是TP53最常見的突變(>70%),多聚集在DNA結合域(DBD,外顯子5-8)[10]。通常,所有這些TP53突變都被認為具有干擾p53腫瘤抑制活性的能力,但實際上在突變類別中存在很大的差異,這些差異可能會產生不同的結果[11]。

在NSCLC患者中,約50%～65%的EGFR突變陽性病例中可檢測到共存的TP53突變,TP53突變是EGFR突變型NSCLC最常合并的突變[12]。EGFR突變最常見的類型為EGFR外顯子21L858R和外顯子19del,不常見的為EGFR外顯子18或20插入突變[13]。此外,在不同類型的EGFR突變中,TP53突變在每個外顯子上的分布數量和比例不同,TP53外顯子5突變在EGFR外顯子21L861Q突變的患者中更常見,而TP53外顯子7突變在EGFR外顯子19del的患者中更常見[14]。

2 TP53-EGFR共突變對EGFR-TKI治療效果的影響

Lan等[15]進行的薈萃分析納入了24項研究,共計2 227例EGFR突變型NSCLC患者,旨在探討EGFR突變型NSCLC患者TKI治療的預后與TP53突變之間的關系。結果表明與TP53野生型相比,TP53-EGFR共突變患者無進展生存期(Progression free survival,PFS)和總生存期(Overall survival,OS)縮短,差異有統計學意義(PFS:HR=1.51,95%CI:1.33～1.71,P<0.001;OS:HR=1.64,95%CI:1.33～2.02,P<0.001)。亞組分析結果提示外顯子5-8突變預示著較差的預后,包括較短的PFS和OS。Li等[16]研究顯示,在EGFR突變型NSCLC患者中,合并TP53外顯子4或7突變組的中位無進展生存期(Median progress free survival,mPFS)和OS短于其他TP53突變亞型和TP53野生型患者(mPFS:9.4個月vs.11.0個月vs.14.5個月,P=0.009;OS:15.8個月vs.20.0個月vs.26.1個月,P=0.004)。在晚期EGFR突變型NSCLC患者中,TP53外顯子4或7突變是獨立的預后因素。Yu等[17]研究在不同TP53共突變狀態下對EGFR-TKI治療反應的差異。相較于TP53野生型,合并TP53突變的EGFR突變型NSCLC患者顯示出更短的OS和PFS(OS:21.2個月vs.32.0個月,P<0.001,HR=0.54;PFS:8.4個月vs.12.81個月,P=0.007,HR=0.66)。此外,該研究證實,與野生型TP53相比,TP53外顯子6、7突變預示更短的PFS和OS。綜上所述,雖然TP53突變亞型對預后的影響尚無統一定論,但TP53合并EGFR突變整體上會降低NSCLC患者服用EGFR-TKI的療效。

3 TP53-EGFR共突變影響NSCLC患者EGFR-TKI治療耐藥的機制

TP53突變患者的不良預后可能是由于p53蛋白腫瘤抑制功能的喪失、基因組不穩定功能的獲得以及癌細胞轉錄組和表型調節能力的喪失[18]。文獻報道,除了失去野生型p53的抑癌功能外,許多突變p53蛋白獲得了獨立于野生型p53的新致癌活性,如促進腫瘤的生長、浸潤和轉移,同時也與耐藥性的獲得相關[19]。一項臨床前研究報道,TP53基因突變可以減少吉非替尼誘導的細胞凋亡,而野生型TP53可以通過調節NSCLC系中的Fas信號通路來增強吉非替尼誘導的細胞生長抑制和凋亡[20]。

TP53-EGFR共突變NSCLC患者發生小細胞肺癌(Small cell lung cancer,SCLC)轉化可能是對EGFR-TKI耐藥的機制之一。研究認為,EGFR/TP53/視網膜母細胞瘤基因-1(Retinoblastoma gene-1,RB1)突變型肺癌具有獨特的組織學轉化風險,通常在EGFR-TKI治療初始反應后出現侵襲性臨床病程,其中25%表現為新生SCLC或最終發生SCLC轉化[21]。Zheng等[22]研究報道,EGFR1858r-TP53共突變增加了細胞外基質組織和細胞表面受體信號通路COMP和ITGB8的表達,從而導致患者預后不良。一項納入269例患者的臨床研究結果顯示[23],在EGFR突變型NSCLC患者中,TP53突變通過降低基因組的穩定性來提高癌細胞基因突變的潛力,使T790M、C797S等耐藥性突變更易出現,并可能與其他基因組相互作用,促進EGFR-TKI耐藥性的獲得。此外,該研究還發現TP53突變的腫瘤與野生型腫瘤相比具有更高的腫瘤突變負荷,這種突變負荷在EGFR-TKI治療中變得更加明顯,這表明TP53突變可促進體細胞突變的獲得。

目前,TP53-EGFR共突變導致晚期EGFR突變型NSCLC患者對EGFR-TKI耐藥的機制尚不明確,但上述研究表明,TP53-EGFR共突變導致耐性藥的機制可能與細胞功能和信號通路的改變有關。

4 TP53-EGFR共突變患者的治療

4.1 EGFR-TKI聯合抗血管生成藥

腫瘤血管生成是一個新的異常血管網絡形成的復雜過程,是腫瘤生長和轉移的主要原因之一[24]。血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factors,VEGF)是誘導腫瘤微血管形成的主要介質,與NSCLC的進展、復發和轉移有關[25]。目前的抗血管生成藥物主要是針對VEGF/VEGF受體(VEGFR)信號通路。研究發現,TP53突變可上調VEGF-A和VEGFR2[26]。TP53突變可結合到VEGFR2啟動子轉錄起始位點,通過促進VEGFR2上調來調節血管生成[27]。

Fang等[28]研究顯示,與TP53野生型患者相比,TP53突變型患者在接受VEGF/VEGFR抑制劑治療時具有良好的預后。一項納入179例EGFR突變型晚期NSCLC患者的單中心回顧性分析報道[29],與EGFR-TKI單藥治療相比,貝伐單抗聯合EGFR-TKI方案顯著改善了TP53共突變患者的PFS(14個月vs.9.7個月,P=0.034)。Sun等[30]研究顯示,在TP53-EGFR共突變的晚期NSCLC患者中,EGFR-TKI聯合抗血管生成藥物或化療治療組患者的mPFS明顯長于EGFR-TKI組(18.0個月vs.7.0個月,P<0.001),此外,該研究還發現TP53外顯子4或7突變亞組PFS獲益更大,而TP53外顯子8突變的患者在EGFR-TKI組和聯合組中獲得了相似的PFS獲益。RELAY[31]和ACTIVE[32]研究均證實,在TP53-EGFR共突變NSCLC患者中,EGFR-TKI和抗血管生成藥物聯合治療均顯示出一致的抗腫瘤活性和良好的PFS,聯合治療方案使患者受益顯著。

4.2 EGFR-TKI聯合化療

作為一種有前景的聯合治療策略,EGFR-TKI聯合化療自21世紀初以來一直被認為可以克服或延緩晚期NSCLC的耐藥。Fu等[13]研究證實,合并TP53突變(如外顯子8、7和5或非DBD區突變,錯義/非錯義或結構突變)的EGFR突變型患者,經過聯合治療后,其生存期與單純EGFR突變型患者相比相差不大,差異無統計學意義(P>0.05)。上述TP53突變類型均對EGFR-TKI聯合化療治療敏感,與TP53突變患者的生存獲益相關。同時,該研究基于EGFR-TKI治療的分組研究表明,聯合組患者的客觀緩解率和長期緩解率高于單藥治療組(客觀緩解率:45.5%vs.27.3%,P=0.0043;長期緩解率:80.5%vs.78.2%,P=0.05),聯合化療可以增加TP53突變患者對EGFR-TKI治療的應答率和持續時間。一項納入95例TP53-EGFR突變患者的研究將患者分為EGFR-TKI單藥組和EGFR-TKI聯合化療組。結果顯示,單藥組和聯合組的mPFS分別為11.1個月(95%CI:9.72～12.40)和16.1個月(95%CI:13.39～18.72),兩組差異有統計學意義(P=0.001),聯合治療可使患者顯著受益[33]。Yang等[34]研究顯示,在TP53-EGFR共突變的患者中,與EGFR-TKI治療組相比,EGFR-TKI聯合化療治療組獲益更顯著(11.4個月vs.19.1個月,P=0.001,HR=0.407)。

4.3 EGFR-TKI聯合免疫檢查點抑制劑

近年來,免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)已經成為一種有效的癌癥治療選擇。ICIs是指針對程序性死亡受體1(Programmed cell death 1,PD-1)/程序性死亡配體1(Programmed cell death ligand 1,PD-L1)的抗體,可以阻斷PD-1/PD-L1介導的抑制信號[35]。PD-L1是目前用于預測NSCLC對ICIs治療反應的標準生物標志物。Jin等[36]進行的一項針對中國大型隊列的真實研究探討了NSCLC患者中PD-L1表達與主要驅動基因和抑制基因改變以及預后的相關性。結果顯示,TP53突變與PD-L1高表達顯著相關(P<0.001)。同時,該研究還發現PD-L1高表達與EGFR和腫瘤抑制基因(如TP53)共突變顯著相關,而單獨的EGFR突變與PD-L1高表達無關。

最近的幾項臨床研究報道,TP53突變的晚期非小細胞肺癌患者可以從ICIs治療中受益。一項納入30例接受彭布羅利珠單抗治療的NSCLC患者的回顧性研究顯示,在接受ICIs治療的NSCLC患者中,TP53突變型患者比TP53野生型患者有更長的OS[37]。Lin等[38]研究表明使用ICIs治療的TP53突變肺腺癌患者的PFS明顯延長。Liu等[35]研究發現KRAS/EGFR/TP53單基因突變腫瘤患者的PFS和OS在應用ICIs治療后均有明顯改善,但改善程度不同。Wang等[39]研究了42名接受ICIs治療的EGFR突變型NSCLC患者,發現合并TP53共突變患者的PFS顯著長于TP53野生型患者(6.7個月vs.2.6個月,P=0.003)。基于以上研究,我們可以推測對于TP53-EGFR共突變NSCLC患者,EGFR-TKI聯合ICIs治療是一種有較好臨床獲益的選擇。

但目前關于EGFR-TKI聯合ICIs治療TP53-EGFR共突變NSCLC患者的療效尚未得到廣泛證實。有研究表明[40-41],EGFR-TKI聯合ICIs治療可顯著增加貧血、惡心、嘔吐、間質性肺炎等不良反應的發生率,因此需要更多的臨床研究來探索EGFR-TKI聯合ICIs治療方案的臨床治療價值。

5 小結與展望

目前,大多數研究表明TP53突變是晚期EGFR突變型NSCLC患者預后不良的重要標志和預測因子。然而,TP53突變的類型非常復雜,哪些基因突變有助于預后和預測,尚未得出一致的結論,仍需進一步分析。雖然TP53-EGFR共突變影響預后的確切機制尚不明確,但目前的研究表明,TP53-EGFR共突變可能通過細胞功能和通路的失調以及NSCLC患者發生小細胞肺癌轉化從而產生對EGFR-TKI的原發性或繼發性耐藥,這提示我們EGFR-TKI聯合化療、抗血管生成治療或免疫治療可能是TP53-EGFR共突變晚期NSCLC患者有價值的選擇。然而,所有這些研究都是回顧性的,且樣本量較少。因此,我們期待未來有樣本量更大的多中心、前瞻性研究進行進一步驗證,并總結歸納出最佳的治療方案,給患者帶來更好的臨床獲益。