女性生殖系統同時性多原發癌2例報道并文獻復習

張小雪 郭慶枝 孫聰聰 周超 高學鋒 張英姿

1濱州醫學院附屬醫院婦產科，濱州 256603；2惠民縣人民醫院急診科，濱州 251712

多原發惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMN）指同一患者的單個或多個器官、組織同時或先后發生2種或2種以上的原發惡性腫瘤，全身各處均可發生。醫學界對于其發生發展及治療方式等尚無統一性認識，現筆者對濱州醫學院附屬醫院收治的2 例女性生殖系統同時性MPMN進行報道。

病例簡介

病例1，患者52歲，因“絕經2+年，陰道出血1+年”于2021 年9 月3 日入院。患者2+年前絕經，1+年前出現間斷性白帶帶血絲及性生活出血，伴陰道流液及腰骶部疼痛；2+月前陰道流血淋漓不盡，色暗紅，2 d 前于外院行彩超檢查示右附件區囊實性包塊。腫瘤標志物：糖類抗原-125（CA125）47.25 U/ml，CA199 676.982 5 U/ml，癌胚抗原（CEA）50.35 μg/L。為求明確診治來濱州醫學院附屬醫院住院治療。既往史及家族史無特殊；月經婚育史：18歲月經初潮，5～7 d/28～32 d，50歲自然絕經，G1P1，系26年前自然分娩。

入院查體：體溫36.3 ℃，脈搏86 次/min，呼吸頻率21 次/min，血壓108/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），一般情況良好，發育正常，營養良好，正常體型，無病容，神志清，精神可。婦科查體：外陰發育正常，已婚已產式；陰道暢，壁光滑，內見鮮紅色血跡；宮頸正常大小，表面光滑，無舉痛及搖擺痛，觸血（-）；子宮前位，如孕2 個月大，活動可，壓痛，右附件區可觸及一約9 cm 包塊，質硬，邊界清，活動度差，壓痛，左附件區增厚壓痛。彩超：1.右附件區囊實占位性病變，2.宮腔內雜亂回聲，3.左卵巢囊腫。盆腔MR：1.右側附件區占位性病變，考慮惡性，2.宮腔內占位性病變，考慮子宮內膜癌，3.左側附件區生理性囊腫，4.子宮肌瘤，5.盆腔內及雙側腹股溝區稍大淋巴結。診刮病理：宮腔、宮頸管子宮內膜樣癌。術前診斷：1.子宮內膜癌，2.卵巢癌？，3.子宮肌瘤。2021 年9 月9 日行次廣泛全子宮+雙附件切除術+盆腔淋巴結清掃+腹主動脈旁淋巴結取樣+闌尾、大網膜切除+腹壁結節切除術，術中見子宮如孕80 d大小，右側卵巢內見一長徑約10.0 cm 的腫瘤，右輸卵管附于其上，左側卵巢略大，質地硬，左側輸卵管未見明顯異常，右側盆壁見一長徑約1.5 cm質硬結節，余未見明顯異常；術中快速冰凍病理：右附件黏液性腫瘤，局部異型顯著，傾向癌。子宮內膜腺癌。另見一梭形細胞腫瘤，有異型，不除外惡性。子宮平滑肌瘤，慢性子宮頸炎。術后病理：1.子宮體及雙側宮角子宮內膜樣癌，高分化，未見肌壁侵犯，宮頸及陰道壁未見癌累及；免疫組化結果提示高度微衛星不穩定。免疫組化：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（-），PMS2（-），ER（80%，強+），PR（80%，強+），HER2（-），P53（2+），Ki-67（+約30%）。2.子宮腺肉瘤，侵犯宮體肌壁淺層，免疫組化：SMA（-），Desmin（-），CD10（局灶+），CK（腺體+），Vimentin（+），Ki-67（+約70%）。3.雙側卵巢黏液性囊腺癌，左側輸卵管受累，右側輸卵管未見累及，免疫組化：CK7（+），CDX2（部分+），Ki-67（+約70%）。4.腹壁結節為轉移癌。5.子宮多發性平滑肌瘤，右卵巢子宮內膜異位癥。術后主要診斷：1.雙側卵巢黏液性囊腺癌Ⅱb 期（圖1A），2.子宮內膜樣癌Ⅰa 期G1（圖1B），3.子宮腺肉瘤Ⅰa 期（圖1C），4.子宮多發性平滑肌瘤，5.右卵巢子宮內膜異位癥。術后1+月復查腫瘤標志物均降至正常，術后已先后給予TC 方案（紫杉醇脂質體240 mg d1，卡鉑注射液500 mg d1）全身化療2個周期，給予瘤床及周圍高危淋巴引流區放療，DT 4 400 cGy/25 f，過程順利。后鑒于患者骨髓抑制較重無法按期化療，結合患者高度微衛星不穩定，給予信迪利單抗注射液免疫治療。化療過程中患者有上腹部飽脹不適等消化道癥狀，現一般情況可。

圖1 病例1術后病理示同時性多原發癌（HE染色 ×40）。A為卵巢黏液性囊腺癌；B為子宮內膜樣癌；C為子宮腺肉瘤

病例2，患者50歲，因“陰道不規則出血半個月”于2021 年3 月入院，半月前無明顯誘因出現陰道不規則流血，量時多時少，多時似月經量，色鮮紅，伴下腹脹痛，無血塊及爛肉樣組織排出，余無不適；月經婚育史：17 歲月經來潮，7～8 d/30 d，末次月經（LMP）：2021-01-30，規律，量多，鮮紅伴血塊；G2P1A1，26 年前自然分娩，孕2 個月人工流產1次。既往史及家族史無特殊。

入院彩超檢查示：子宮體大小為7.0 cm×5.9 cm×7.5 cm，肌層回聲不均，宮腔探及雜亂回聲，范圍約4.7 cm×1.9 cm×2.7 cm；左卵巢內探及無回聲，大小1.8 cm×1.4 cm×1.6 cm，內透聲可；右卵巢內探及混合型回聲，大小1.5 cm×1.2 cm×1.3 cm，邊界請，內以低回聲為主，見少許無回聲。彩色多普勒血流顯像（CDFI）：雜亂回聲周邊見少許血流信號。提示：1.宮體偏大，肌層回聲不均，2.宮腔內雜亂回聲，3.右卵巢混合性回聲，黃體不除外。婦科檢查：外陰發育正常，已婚未產式；陰道通暢，壁光滑；宮頸正常大小，表面光滑，無舉痛及搖擺痛，宮頸管內布滿菜花樣腫物，質脆，觸血（+）；子宮前位，質中，如孕2+月大小，形態規則，活動可，無壓痛；右附件區輕壓痛，左附件區未觸及明顯異常。盆腔MRI：1.子宮內膜增厚，提示占位，子宮內膜癌？，右附件區異常信號灶，內膜樣癌？轉移？；2.左附件區囊性信號，考慮生理性囊腫；3.盆腔少量積液。行宮頸贅生物活檢，病理示：宮頸子宮內膜腺癌，考慮子宮內膜樣癌，免疫組化：P16 灶+，CEA-，ER+，PR+，P53+，Ki-67 陽性細胞約30%。診斷性刮宮病理：宮腔、宮頸管子宮內膜腺癌。術前診斷：子宮內膜癌。入院后第6 天行經腹次廣泛全子宮+雙附件切除+盆腔淋巴結清掃術+大網膜、闌尾切除術，術中見子宮如孕2 個月大小，質硬，形態飽滿，左卵巢見2 cm囊性腫物，右卵巢未見明顯異常，雙側輸卵管充血。剖視子宮見宮腔內布滿菜花樣組織，質脆，灰白色，似侵及子宮淺肌層，累及宮頸管，宮頸未見明顯受累。術中快速病理：子宮體子宮內膜樣癌，中分化，侵犯淺肌層＜1/2，累及宮頸管及右側卵巢，宮頸外口及陰道斷端未見累及。術后常規病理：1.子宮體子宮內膜樣癌，中分化，侵犯淺肌層（＜1/2），累及宮頸管，宮頸外口及陰道斷端未見累及。免疫組化示MSH2、MSH6、MLH1、PMS2、P53 均（+），Ki-67（+約50%）。2.右卵巢漿液性癌，高級別，右輸卵管未見累及；左卵巢濾泡囊腫伴出血，未見癌累及，左輸卵管未見特殊。免疫組化示P53（+），WT-1（-），P16彌漫強（+），PAX-8（+），ER（弱陽性，著色面積約5%），PR（-），Vimentin 局灶（+），CK（+），Ki-67 增值指數約50%。3.標記左側盆腔淋巴結（1/9）、右側盆腔淋巴結（1/7）內均查見轉移癌，考慮轉移性漿液性癌。免疫組化：PAX-8（+），P16（強+），P53（+），Vimentin（-）。4.腹腔沖洗液、大網膜及闌尾均未見癌累及。術后主要診斷：1.子宮內膜癌Ⅱ期，2.右卵巢漿液性癌Ⅲ期。

術后半個月行全腹及盆腔CT 示：腸系膜周圍多發小淋巴結；子宮未見顯示；直腸局部腸壁略厚。給予TP 方案（紫杉醇脂質體240 mg d1，順鉑40 mg d1～3）全身化療8 個周期，期間行盆腔淋巴結引流區局部放療DT 50 Gy/25 f，末次化療時間為2021年11月，現一般情況好，密切隨訪中。

討論

目前，多采用國際癌癥登記協會和國際癌癥研究機構制定的診斷標準［1］：（1）2 種或多種原發癌的存在不依賴于時間；（2）原發癌特指病變源于原發部位并排除擴散、復發等；（3）發生于同一組織或器官的多原發癌應具有明確的組織形態學證據，但累及多臟器的單一腫瘤不應當診斷為MPMN。陳舒蘭［2］對于同時性及異時性多原發癌的分類（原發腫瘤發生時間間隔＜6 個月為同時性，＞6 個月為異時性）。故本文2 例患者均符合女性生殖系統同時性MPMN，例1 為三原發癌伴盆壁轉移，例2 為雙原發癌伴雙側盆腔淋巴結轉移。然而，在臨床工作過程中，女性生殖系統MPMN 的確診依靠術后病理，術前易發生漏診、誤診，本報道中2 例患者術前診斷均部分漏診，例1 術前各項檢查均未提示子宮腺肉瘤及子宮內膜異位癥存在，例2 術前MRI 提示卵巢存在子宮內膜癌轉移可能，而術后病理提示右卵巢漿液性癌。如術前診斷明確，可在手術過程中加以注意，從而降低惡性腫瘤播散可能性。故對于如何提高MPMN 診斷的準確性，需要廣大專家學者在之后的臨床工作過程中進一步積累經驗。

隨著診斷水平的提高、人平均壽命的延長以及更加廣泛的隨訪，MPMN 的發生率逐漸提高，以雙重惡性腫瘤為主，三重惡性腫瘤較少見，四重及以上惡性腫瘤罕見。一般認為異時性MPMN 較同時性多［3］。女性生殖系統MPMN中，如例2 子宮內膜和卵巢雙原發癌報道相對較少，據統計，MPMN 的發生率為2%～17%，其中累及子宮體的MPMN發生率為13.6%，累及卵巢的發生率為14.9%［4］，如例1 所見，生殖系統同時性三重原發癌合并多發性子宮平滑肌瘤、卵巢子宮內膜異位癥，實屬罕見。子宮內膜癌與卵巢癌大部分為散發性，但約有5%的子宮內膜癌和1%的卵巢癌與Lynch 綜合征相關［5］，Lynch 綜合征是錯配修復（mismatch repair，MMR）系統基因發生種系或胚系突變所致的一種常染色體顯性遺傳性疾病，表現為多系統多器官腫瘤易感性。雖然結直腸癌是Lynch 綜合征最常見的癌癥，但在攜帶MMR 基因突變的女性中，子宮內膜癌的發病率與結直腸癌相當，甚至超過結直腸癌［6］。例1 術前胃腸鏡檢查無異常，但免疫組化提示高度微衛星不穩定，故有必要行分子分型檢測、MMR 基因檢測從而及時發現和預防Lynch 綜合征相關的其他腫瘤的發生，嚴密隨訪。

MPMN 的發生可能與患者的遺傳因素、免疫水平降低、醫源性因素、個體易感性、生活方式及環境等有關［7-8］。有學者認為女性生殖系統MPMN 的發病機制可能與以下兩方面有關［9］：（1）女性生殖系統惡性腫瘤的發生常與p53、HER2、c-myc 基因突變相關，各個組織對癌基因的反應并非同步，導致生殖系統不同組織可以原發≥2 種不同程度的腫瘤；（2）子宮頸、子宮內膜、卵巢及輸卵管上皮共同起源于苗勒管，易受相同致癌因素影響而出現MPMN。2例患者免疫組化均示p53（+），考慮2 例患者多原發癌的發生可能與p53基因突變有一定相關性。但因患者個人原因，未進一步行基因檢測。關于女性生殖系統同時性MPMN 的發病機制，目前已存在的多種學說也只能部分解釋多原發癌的發生發展，在未來的研究過程中有待進一步的完善和發展。

目前國內外對于女性生殖系統MPMN 還沒有標準的治療模式。大多數學者認為MPMN 首選手術治療，如果不能手術，較為合理的治療需兼顧各原發癌并以惡性程度較高者為主［10］。應根據腫瘤部位、病理類型和臨床分期，并結合患者身體狀況選擇手術、輔助放化療、分子靶向治療、生物治療等綜合治療方法。對于MPMN 患者的預后報道不一，多數學者認為多原發癌患者的生存期取決于惡性程度最高的腫瘤，與多原發腫瘤的個數無關。目前對于MPMN 的治療及預后還缺乏大樣本資料的統計分析，故對預后的影響因素還有待進一步研究。

總之，早期診斷和治療是影響MPMN 患者生存的主要因素，提升癌癥的早期檢出率、精準判斷癌癥分期可極大程度改善治療預后、提升治療有效率、延長患者生存期。例1 對于絕經后出血這一癥狀并未引起重視，1 年半后就診即發現三重癌，對于治療和預后均產生不利的影響。這也提醒我們，臨床工作者要加強婦女宣教，強調定期婦科檢查的重要性，提高圍絕經期及絕經期婦女對于異常陰道流血的認識，尤其對于MPMN 的易感人群如兒童癌癥患者、免疫缺陷患者、有家族遺傳史患者等，在篩查、隨訪和宣教方面，我們臨床工作者需要做出更多努力，盡量做到早發現、早治療，從而降低病死率。

作者貢獻聲明張小雪：采集數據，起草文章；郭慶枝：實施研究，對文章的知識性內容作批評性審閱，指導；孫聰聰：醞釀和設計試驗，統計分析；周超：分析/解釋數據，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持；高學鋒：醞釀和設計試驗，統計分析，支持性貢獻；張英姿：醞釀和設計試驗，實施研究，對文章的知識性內容作批評性審閱，行政、技術或材料支持，指導