扶正化痰方聯合EGFR-TKI治療晚期肺腺癌的療效研究

苗健龍 劉瑞娟

濟寧市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科，濟寧 272000

我國肺癌發病率和病死率均居惡性腫瘤的第一位，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約 占85%［1］，診斷時已為晚期的患者約57%［2］。晚期NSCLC 的治療方案有傳統的放化療及新的免疫治療、靶向治療、抗血管生成藥物治療等方式。2006 年IMPASS 研究證實一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）吉非替尼較化療能顯著延長肺癌患者無疾病進展生存期（PFS），自此靶向治療在EGFR 敏感突變肺癌中的治療取得突破性進展，成為該組人群的一線首選治療方案［3-5］。研究發現TKI類藥物是一種小分子EGFR 抑制劑，目前應用于臨床治療的有一代、二代、三代TKI，第四代TKI 藥物主要對抗攜帶EGFR C797S 突變，現處于研究階段，未應用于臨床［6］。該類藥物常見的不良反應有間質性肺炎、腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎、甲溝炎等，甚至并發致死性間質性肺炎，所以減少藥物3 級及3級以上不良反應是治療過程中需要關注的問題。

近年來，研究證實部分肺癌患者聯合治療較單一方案治療更能使患者獲益。中藥是我國瑰寶，現多項研究報道，聯合中藥治療在肺癌患者中取得良好效果，能改善患者生存質量，延長生存時間［7-9］。但對于中藥聯合靶向藥物治療方面罕見相關報道。本文對扶正化痰方聯合EGFR-TKI 對晚期肺腺癌患者療效及安全性影響進行回顧性分析，現報道如下。

資料與方法

1.臨床資料

入選濟寧市第一人民醫院自2017 年7 月至2019 年12月就診的初治肺腺癌患者433例，其中ⅢB期或Ⅳ期不能手術患者239 例。所有患者通過腫瘤組織、胸腔積液或血液行EGFR 基因檢測。據基因檢測結果入選EGFR 敏感突變78例患者，治療組40例、對照組38例。

2.納排標準

納入標準：（1）有明確組織病理學和（或）細胞學確診的初治ⅢB 期或Ⅳ期EGFR 敏感突變肺腺癌；（2）胸部CT 至少有一處可測量病灶。排除標準：（1）不能接受靶向治療者；（2）合并嚴重感染的患者；（3）患有其他惡性腫瘤患者；（4）胸片有明確的間質性肺炎或者肺纖維化的患者。

3.治療方法

（1）對照組給予靶向藥物治療，方案如下：吉非替尼0.25 mg 1 天1 次口服或埃克替尼125 mg 1 天3 次口服或厄洛替尼150 mg 1天1次口服。（2）治療組治療方案：靶向治療聯合扶正化痰方。扶正化痰方基本方：黨參15 g、半夏10 g、黃芪30 g、茯苓10 g、陳皮5 g、當歸10 g、白術15 g、浙貝15 g、甘草5 g。由醫院煎藥室統一煎煮，每袋150 ml。服用方法：1 天1劑，早晚分服。治療療程至疾病進展或出現無法耐受的不良反應或患者拒絕繼續治療為止。

4.隨訪及觀察指標

（1）隨訪：隨訪時間為2年。第1年：開始治療后1個月，以后每2 個月隨訪1 次。第2 年：每3 個月隨訪1 次。（2）觀察指標。①卡式功能狀態量表（KPS）評分：顯效，評分增加≥20分；有效，增加≥10分；穩定，增加或減少＜10分；無效，減少≥10分以上。②靶向藥物不良反應：據EGFR-TKI不良反應管理專家共識，不良反應分為1～5 級。每次隨訪詳細觀察記錄指標：皮疹、腹瀉、甲溝炎、間質性肺炎、肝損害、口腔黏膜炎。③PFS。④腫瘤病灶評價（RECIST 標準）：客觀緩解率（ORR）=［完全緩解（CR）例數+部分緩解（PR）例數］/總病例數×100%。

5.統計學方法

應用SPSS 25.0 進行統計分析；計量資料符合正態分布用均數±標準差描述，兩組間比較用獨立樣本t檢驗；計數資料比較用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法分析2組PFS。以P＜0.05作為差異有統計學意義判斷標準。

結果

1.兩組患者臨床資料

共入選78例患者（治療組40例，對照組38例），男36例（治療組17例，對照組19例），女42例（治療組23例，對照組19 例），年齡（60.65±12.12）歲，治療組年齡30～88歲，對照組年齡34～81 歲。治療前KPS 評分（63.84±15.30）分，其中治療組（63.75±15.30）分，對照組（63.94±15.51）分。兩組患者的性別、年齡、KPS 評分差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者臨床資料

2.兩組患者療效評價

兩組ORR 比較差異無統計學意義（82.50%比81.57%，χ2=0.011，P＞0.05）；隨訪2年，治療組PFS 6.0～18.0 個月，對照組PFS 7.0～13.0 個月，兩組mPFS 差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組與對照組治療后KPS 評分比較，顯效及有效患者比例增加，差異有統計學意義（77.50%比55.26%；P＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者療效比較

3.兩組患者不良反應比較

治療組≥3級不良反應發生率較對照組降低，但差異均無統計學意義。兩組肝功能、皮膚損害、腹瀉、口腔黏膜炎、間質性肺炎發生率分別為2.50%比2.63%、5.00%比7.89%、2.50%比7.89%、2.50%比5.26%、0比2.63%（均P＞0.05）。見表3。

表3 兩組晚期EGFR敏感突變肺腺癌患者≥3級不良反應比較[例（%）]

4.聯合治療對患者生存期的影響

采用Kaplan-Meier法分析兩組PFS，差異無統計學意義（P＞0.05），見圖1。

討論

本研究對扶正化痰方聯合EGFR-TKI 治療EGFR 敏感突變肺腺癌患者的臨床療效進行回顧性分析，研究結果表明：聯合治療可以提高EGFR 敏感突變肺腺癌患者生存質量，可能會降低患者不良反應發生率，但不能明顯延長患者PFS。

中醫認為肺癌的病因與臟腑功能失調、正氣虛損，從而聚濕生痰，凝結成塊，形成腫物［10-12］。臨床研究結果顯示：康萊特、華蟾素等中藥注射液與EGFR-TKI 聯用可以改善患者的免疫狀態及生活質量，對提高療效及延長生存期有一定作用。本研究扶正化痰方中黃芪、白術、黨參、甘草、茯苓能補氣、杜絕痰生成。半夏、陳皮、茯苓、浙貝能化痰軟堅，又能止咳，改善患者咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，與上述補氣藥物同用能起到補氣化痰、標本同治的作用。肺癌的靶向藥物治療過程中，會發生腹瀉、皮疹、口腔黏膜炎等不良反應［13］，中藥不僅能通過促進腫瘤細胞凋亡、預防腫瘤侵襲轉移等機制針對腫瘤細胞本身起作用，還能調節腫瘤微環境。研究顯示陳皮提取物能增強免疫介導的小鼠腎腫瘤模型的抑瘤作用，陳皮中的檸檬酸及次級代謝產物能抑制腫瘤細胞中的P-糖蛋白活性，可能會增加抗腫瘤藥物的療效，本研究證實扶正化痰方能提高患者生活質量，但不能明顯延長患者PFS，是否能改善患者總生存期（OS）需進一步研究證實。

本研究結果顯示中藥聯合靶向藥物治療是一種安全有效的治療措施，能改善患者生活質量。但本文為回顧性研究，未來值得進一步多樣本、多中心的臨床研究，為中藥抗腫瘤治療提供循證醫學證據。