2型糖尿病患者合并糖尿病性視網膜病變的危險因素meta分析

陳麗娟 蘇志強 林澤雅 蔡媛

1 漳州衛生職業學院眼視光教研室，漳州 363000；2 漳州市第二醫院眼科，漳州 363000；3天津醫科大學眼視光學院，天津 300070

糖尿病病因多樣，近年來在全球范圍內發病率劇增。據統計，2019年全世界患有糖尿病的成年人數量為4.63億，是1980年的4.29倍，其中95% 為2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）［1］。隨著國民生活水平的不斷提高，我國糖尿病患者的發病率日益增高，其并發癥糖尿病性視網膜病變（diabetic retinopathy，DR）的患病率也呈現出逐年上升趨勢。DR 是糖尿病最嚴重的并發癥之一，常造成患者視力下降甚至不可逆性失明。目前對DR 尚缺乏有效的治療手段。因此對T2DM 患者發生輕度DR 的危險因素進行早期識別，尋找對DR有預測和診斷價值的指標具有重要的臨床意義。近年來，國內外研究學者總結了T2DM 并發DR 的多種危險因素，但因危險因素不全和樣本量較少等影響，也未見相關的系統性評價，故本研究通過Stata/SE 16.0軟件，對T2DM 合并DR 發生的危險因素進行meta 分析，以期為臨床開展T2DM患者發生DR的預防、管理提供依據。

資料與方法

1.meta分析文獻檢索策略

檢索數據庫包括中國知網及萬方數據庫。本研究采用主題詞和自由詞結合檢索。中文檢索詞包括“2 型糖尿病”“糖尿病性視網膜病變”“糖尿病視網膜病變”“危險因素”“影響因素”。英文檢索詞包括“type 2 diabetic patients”“diabetic retinopathy”“risk factor”。篩選T2DM并發DR患者危險因素的病例對照、隊列研究，并使用Stata/SE 16.0 軟件進行meta 分析。檢索時限為數據庫建庫至2022 年5月1日。

2.文獻納入與排除標準

2.1.納入標準（1）本研究檢索時限內國內外公開發表的關于T2DM 并發DR 危險因素的隊列或病例對照研究；（2）研究對象為2型糖尿病患者（年齡≥18歲）；（3）隊列或病例對照研究的病例組和對照組群體均為同一醫療機構同期確診的T2DM 患者；（4）文獻數據完整，原始數據可提供或可轉化為WMD/SMD值及95%CI；（5）可以獲取中、英文全文的文獻。

2.2.排除標準（1）非中、英文文獻；（2）重復報道的研究；（3）無法提取有效數據、存在數據不全、未對影響因素統計學分析的研究；（4）紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評分＜6 分可靠性低的文獻；（5）會議報道、科技成果、綜述類、系統評價文獻。

3.文獻篩選和資料提取

由2 名研究者獨立完成文獻檢索、篩選和信息提取，首先通過閱讀題目和摘要排除與主題不相關文獻，再詳讀全文確定最終納入的文獻。若文獻與主題相關，但數據不全，則應與作者聯系。若無法提供相應數據，則該文獻舍去。2 名研究者出現疑問或意見分歧，由第3 名研究者協商解決。資料提取內容包括第一作者、年份、研究地點、研究類型、研究例數、相關危險因素等數據。

4.文獻質量評價

2 名研究者采用NOS 獨立對納入研究的文獻進行質量評價。NOS 總分9分，包括4 個研究對象選擇條目（各1 分），1 個組間可比性條目（2 分）和3 個結果測量條目（各1 分）。文獻質量評價總分≥6分，說明為高質量研究。2 名研究者意見有分歧時，則與第3名研究者協商解決。

5.統計學分析

采用Stata/SE 16.0 軟件進行meta 分析，以連續性變量均數差（WMD/SMD）、95%CI為效應指標，檢驗水準α=0.05。當異質性檢驗I2＜50%，P≥0.1，提示研究同質性較高，采用固定效應模型。反之，選擇隨機效應模型。通過敏感性分析檢驗結果的穩定性，采用Egger’s檢驗文獻發病偏倚情況。

結果

1.文獻檢索及質量評價結果

共檢索文獻3 793篇，經過仔細逐層篩選，最終納入59 個病例對照研究。文獻篩選流程見圖1。文獻發表時間為2004 年至2022年，選取NOS 評分≥6分，共59 篇文獻，樣本量共計27 926例，其中病例組共10 257例，對照組共17 669例。納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入59篇文獻的基本特征

2.meta分析結果

異質性檢查結果顯示，舒張壓（DBP）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的相關文獻間不存在顯著異質性（均P≥0.1），故采用固定效應模型；糖尿病病程、糖化血紅蛋白（HbA1c）、收縮壓（SBP）、三酰甘油（TG）、同型半胱氨酸（Hcy）、視黃醇結合蛋白4（RBP4）、空腹血糖（FPG）、尿素氮（BUN）、血尿酸（SUA）、C 反應蛋白（CRP）納入的各因素相關文獻間存在顯著性異質性（均P＜0.10），故采用隨機效應模型。meta分析結果顯示，糖尿病、高血壓、高血脂癥、高尿酸、高BUN、高CRP、高RBP4 是T2DM 患者合并DR 的危險因素。見表2。

表2 T2DM患者合并DR的危險因素meta分析結果

3.敏感性分析

通過剔除單個研究方法進行敏感性分析，結果顯示CRP 異質性強。重復閱讀文獻對比后，發現劉寧的CRP 測定方法與其他3 個文獻不同，將其剔除后，剩余3 個文獻結果（WMD=1.52，95%CI0.46～2.58），95%CI包括1.34，與原合并結果一致，說明結果穩定。通過剔除單個研究方法進行敏感性分析，其余各危險因素合并結果變化均不顯著，說明meta分析結果具有穩健性且可信度高。

4.發表偏倚

本研究采用Egger’s檢驗及漏斗圖分析發表偏倚，結果顯示糖尿病病程、HbA1c、SBP可能存在發表偏倚，而其他因素無明顯發表偏倚。結果見表3。

表3 納入59篇文獻的敏感性分析及偏倚檢驗結果

討論

糖尿病可引起眼底視網膜微循環異常，視網膜缺血缺氧和新生血管形成，后期可導致增殖性血管病變，出現玻璃體積血、黃斑水腫和牽拉性視網膜脫離等。DR 因高致盲率已成為當今社會的最突出公共衛生威脅之一。Yau等［61］研究顯示超過33%的糖尿病患者有并發DR 的跡象。在全世界有近2.85億的糖尿病患者，而我國有9 240萬成人糖尿病患者，其中43%已并發DR，嚴重降低患者生存質量。本研究共納入14 個危險因素，通過深入探究各個危險因素與DR 的相關性，進一步分析發病機制，對可防可控的因素，如HbA1c、FPG、TG 等加以預防和控制，有助于改善DR 的預后。

1.糖代謝與T2DM合并DR的關系

高血糖是T2DM 的主要特征，目前認為高血糖產生的葡萄糖毒性產物（例如不成對電子的自由基）以及其對細胞信號通路的影響，機體氧化反應水平增加，血管內皮受損，血-視網膜屏障破壞，進一步引起毛細血管管腔狹窄和血流改變，是其導致DR 的主要發病機制［62］。DR 發生的根本原因是糖尿病患者的糖代謝發生紊亂，在高糖的體液環境下，患者的視網膜毛細血管堵塞，基底膜增厚，從而出現微血管損傷表現。HbA1c 反映的是患者測定前2～3 個月平均血糖水平，體現糖尿病患者既往血糖控制水平。秦飛［9］研究顯示HbA1c 是唯一能同時獨立影響T2DM 合并DR 患者不同病情變化結局的危險因素。Wang等［63］研究表明HbA1c每上升1%，T1DM 和T2DM 患者并發DR 的風險分別增加20%、30%，這說明高HbA1c 是DR 發生的危險因素。沈旻倩等［8］研究證實高FPG、高HbA1c 是DR 發生發展的獨立危險因素。本研究顯示FPG（WMD=1.82，95%CI1.17～2.47）、HbA1c（WMD=1.32，95%CI1.03～1.61）是T2DM 合并DR 的危險因素，與之一致。

2.脂代謝與T2DM合并DR的關系

由于血脂與血糖水平密切相關，血脂水平高，其血糖水平也較高，發生糖尿病的風險增加。高血脂癥會引起體內過多的脂質氧化物產生，血液黏稠度增加，糖尿病患者微血管病變進一步加重。本研究顯示TG、LDL-C、Hcy 均為T2DM 合并DR 的危險因素。王霞娟等［19］研究發現T2DM 合并TG 升高的患者其DR 發病率是TG 水平正常T2DM 患者的1.37 倍。王智勇等［64］研究發現，TG 和LDL-C 水平與DR呈正相關，而且TG/LDL-C 值是DR 發生黃斑水腫的危險因素。

Hcy 可增強機體的氧化應激水平，引起血管反應性損傷，是心血管疾病、外周血管疾病的危險因素。Gupta等［65］在建立的高Hcy 血癥動物模型中觀察到眼部血流動力學改變，發現脈絡膜細胞增殖和脈絡膜新生血管形成。Srivastav等［66］觀察到高Hcy血癥的DR 患者視網膜神經纖維層變薄?？梢姡綍绊懟颊叩难乔闆r，在DR 的防治過程中，不僅要控制血糖還同時要監測血脂指標，使其維持在正常范圍。

3.高血壓與T2DM合并DR的關系

高血壓環境下，視網膜長期處于高灌注狀態，網膜血管對血壓變化的敏感度增加，血壓升高或波動會引起視網膜毛細血管內皮損傷［67］。Ahmed等［68］研究認為高血壓是DR發生的獨立危險因素之一。高瑋等［30］研究顯示SBP 每增加1 個單位，T2DM 患者發生DR 的風險增加1.191倍，DBP 每增加1 個單位，則增加1.124 倍。Leske等［69］一項關于高血壓、高血糖、DR 的9 年發病率研究，糖尿病并發高血壓患者經過控制血壓，DR 發生相對風險下降50%，而SBP 每增加10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），DR 相對風險上升30%。本研究顯示，SBP（WMD=6.45，95%CI4.91～8.00）、DBP（WMD=4.70，95%CI3.57～5.84）是T2DM 合并DR 的危險因素，與之一致。

4.腎功能與T2DM合并DR的關系

本研究顯示BUN、尿微量白蛋白（mAlb）和SUA 是T2DM 合并DR 的危險因素。DR 與糖尿病性腎病是糖尿病在不同器官微血管性病變的表現，具有相似的病理基礎。BUN 和mAlb 是2 種重要的腎功能指標，臨床研究表明BUN和mAlb 是大血管疾病的重要預測指標值，其水平升高可能對糖尿病血管并發癥的發生發展有促進作用，這說明腎功能與糖尿病并發癥具有相關性。李翠萍和陳松［70］研究發現，高血清BUN 水平的T2DM 合并DR 患者的視網膜纖維層厚度變薄。高瑋等［30］研究發現，BUN 每增加1 個單位可使T2DM 合并DR 的發生風險增加1.391 倍。多項臨床研究也發現BUN 與DR 有關［71］，這與本研究結果一致。糖尿病患者尿蛋白陽性提示微血管內皮細胞功能異常，有廣泛的微血管性病變發生。鄧啟鳳等［38］發現T2DM 合并高mAlb 患者DR 的發病率是正常腎功能T2DM 患者的2.01 倍。Hammes等［72］研究發現，mAlb是DR的強風險預測因子。

隨著人們生活方式、飲食結構的改變，高尿酸血癥患病率越來越高。既往研究發現高尿酸血癥與T2DM、高血壓、心血管疾病等疾病密切相關［73］。近年來，越來越多的研究發現SUA 是DR 發生的獨立危險因素［74］。本研究發現SUA（WMD=60.45，95%CI20.63～100.27）是T2DM 并發DR 的危險因素，與之一致。SUA 可能通過增加機體的氧化應激反應、抑制色素上皮衍生因子保護視網膜血管的作用、促進視網膜新生血管產生、加重胰島素抵抗等促進DR的發生以及病情發展［71］。因此，T2DM 合并DR 患者一旦發現mAlb，應密切關注DR病情，防止其進一步進展加重。

5.其他危險因素與T2DM合并DR的關系

糖尿病是一種低度慢性的炎癥性疾病，CRP 主要由白細胞介素-6（IL-6）介導產生的，而IL-6 已被證實屬于T2DM 的獨立危險因素。進來研究發現，CRP與糖尿病微血管病變、DR 的發生發展密切相關［75］。CRP 可引起T2DM 患者胰島素抵抗癥狀加重，使得炎性細胞表達水平增高；同時，T2DM 患者脂代謝異常引起CRP 釋放增加，患者血清CRP進一步增高，從而促進DR發生和發展的惡性循環。李丹玲［76］研究顯示T2DM 患者血清CRP 升高患DR 的風險是無CRP 升高患者的8.5 倍。本研究顯示CRP（WMD=1.34，95%CI0.55～3.14）是T2DM 并發DR 的危險因素，這與國內眾多研究一致，提示DR與炎性反應相關。

RBP4屬于分泌型視黃醇結合蛋白，是一種存在于血液中的脂肪細胞因子。一般由肝臟、脂肪組織分泌，與全反式維生素A（全反式視黃醇）結合，并將其從肝臟轉運至靶細胞［77］。在視網膜上，RBP4與RBP4受體結合后，能夠將視黃醇釋放至視網膜上，對維生素A 發揮生理功能起到關鍵作用。DR 是由微小血管損傷導致糖尿病并發癥，T2DM 患者體內氧化反應水平升高，損傷血管內皮，進而破壞血-視網膜屏障，繼而引起血管血流改變和毛細血管官腔狹窄等促進DR 的發生發展［73］。Yang等［78］表明RBP4 與胰島素抵抗發生關系密切。Takebayashi等［79］報道發現，RBP4經由胰島素介導的途徑導致血管舒張功能的一氧化氮（NO）生成減少，參與血管內皮細胞受損的機制。推斷血清RBP4水平與DR的發生發展密切相關。李丹玲［76］發現高血清RBP4水平的T2DM 患者發生DR的風險是非升高患者的11倍，這說明在DR 的發生發展中RBP4 起到重要作用。本研究meta 分析 結果顯示RBP4（WMD=12.28，95%CI7.20～17.37）是T2DM 合并DR 的危險因素，與之相符。高翔［80］研究表明，糖尿病病程每增加1年，約有7.8%的T2DM 患者發生DR，病程在10 年以上較病程在5 年以下者患DR 的危險性增加3.93 倍。本研究顯示，糖尿病病程（WMD=3.91，95%CI3.36～4.47）是T2DM 合并DR 的危險因素，與Del Ca?izo Gómez等［75］的研究相似。由此可見早期糖尿病篩查尤為重要。

研究調查3 867 例新診斷糖尿病患者，發現年齡增加5歲，DR 發生率增加22%［81］。李征［39］研究發現T2DM 的發病年齡與DR 存在明顯相關，年輕發病的T2DM 并發DR 的風險顯著高于年長發病患者，這與國內外眾多研究結果一致［15］。而甘柳珠等［82］研究發現年齡與DR發生無明顯關聯。本研究年齡（WMD=3.74，95%CI1.91～5.58）是T2DM 并發DR 的危險因素。非糖尿病視網膜病變患者的平均年齡明顯低于DR組患者。年長者可能全身血管硬化、變細改變較年輕者明顯，血管脆性增大，發生微血管病變增加；還有T2DM 發病隱匿，年長者的潛在糖尿病病程可能較年輕者長。

綜上所述，糖尿病、高血壓、高血脂癥、高尿酸、高BUN、高CRP、高RBP4 是中國人群糖尿病患者合并DR 的主要影響因素。在積極控制血糖、血脂水平的同時，應積極增加機體的胰島素敏感性，嚴格控制血壓，監測血RBP4水平，降低SUA、BUN、mAlb 水平，從而延緩DR 及其并發癥的發生發展。

本研究分析的樣本量大，涉及危險因素較全面，敏感性分析結果穩定，對指導臨床DR診療的意義較大。本研究主要存在以下不足：（1）納入的研究均為病例對照研究，因果關系論證強度相對較弱，容易收到混雜偏倚的影響。（2）本研究結果提示各研究因素之間的異質性較大，可能與納入DR 患者為不同地區、不同等級的醫療機構醫生主觀性診斷差異有關；本研究納入DR 患者多為醫院患者，有的文獻組間樣本量差異較大，可能影響研究結果。（3）本研究僅分析了納入文獻≥3篇的影響因素，因此有多個影響因素未統計，可能對研究結果有一定影響。受納入研究文獻樣本數量及質量的影響，今后還需更為全面、細致、更具針對性的研究來分析DR的影響因素。

作者貢獻聲明陳麗娟：采集數據，分析/解釋數據，起草文章，獲取研究經費；蘇志強：分析/解釋數據，統計分析；林澤雅：采集數據；蔡媛：采集數據