血清sCD163/sTWEAK比值與老年社區獲得性肺炎住院病人不良心血管事件的相關性分析

劉航序 孫成龍 馮在榜 靳鈺

社區獲得性肺炎(community acquired pneumnia，CAP)是一種累及肺泡的急性肺部感染，在全球范圍內每年可導致超400萬病人死亡[1]。近年來CAP發病率逐年升高，嚴重威脅人類健康。心血管事件(cardiovascular events，CVE)在CAP病人中較為常見，30%的CAP住院病人可能出現CVE，CVE的發生與CAP病人死亡率增加有關[2]。利用生物標志物識別早期CVE高風險的CAP病人，可能有助于優化個性化治療方案，從而改善預后。可溶性血紅蛋白清道夫受體163蛋白(soluble haemoglobin scavenger receptor，sCD163)可特異性識別血紅蛋白，參與調控促炎及抗炎因子的表達[3]。有研究證明，sCD163在動脈粥樣硬化病人中表達增加，且能夠作為診斷動脈粥樣硬化的臨床指標[4]。sCD163可與腫瘤壞死因子樣凋亡微弱誘導劑(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, TWEAK)特異性結合，在機體中發揮抗炎作用。TWEAK具有多種生物學功能，可誘導血管生成、促使炎性因子釋放、刺激細胞生長，在心血管疾病中扮演重要角色[5]。可溶性腫瘤壞死因子樣凋亡弱誘導因子(sTWEAK)是TWEAK的可溶形式，sTWEAK 水平可作為慢性腎功能衰竭、非缺血性心力衰竭和慢性穩定型心力衰竭病人死亡率和預后的標志物[6]。本研究通過檢測老年CAP病人血清sCD163/sTWEAK的變化，分析血清sCD163/sTWEAK與CVE的關系，以期為預測老年CAP病人發生CVE提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019年5月至2021年10月本院收治住院的CAP病人154例為研究對象，年齡60～84歲，平均(70.01±7.84)歲，其中男90例，女64例。納入標準：(1)符合CAP診斷標準[7]；(2)臨床資料完整；(3)病人或家屬知情同意。排除標準：(1)入院48 h后發生的肺炎；(2)免疫抑制者；(3)肺感染性因素導致的類似肺炎的影像學改變、體征或臨床癥狀，如肺癌、肺間質病、肺結核、肺不張、肺水腫等；(4)合并哮喘或慢性阻塞性肺疾病者。

1.2 臨床資料收集 通過電子病例系統收集所有研究對象的一般資料，包括年齡、性別、入院當天肺炎嚴重性指數(pneumonia severity index，PSI)、CURB-65評分、基礎疾病(如高血壓、糖尿病、冠心病等)、血壓、體溫、白細胞計數、血小板計數、白蛋白、動脈血氧飽和度、是否存在多肺葉病變、是否存在酸中毒等。

PSI評分[8]：共分5級，Ⅰ級無需評分，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ級分別為≤70分、71～90分、91～130分和>130分。PSI評分越高，病情越嚴重。

CURB-65評分[9]：包括意識錯亂、年齡≥65歲、SBP<90 mmHg或DBP≤60 mmHg、呼吸頻率≥30次/min，每項1分，共5分，評分越高，病情越嚴重。

1.3 血清sCD163、sTWEAK水平檢測 病人入院后于次日清晨取空腹肘靜脈血5 mL，離心取上清液，收集血清備用。采用ELISA法檢測血清sCD163、sTWEAK濃度，分別采用Human sCD163 ELISA Kit(E-EL-H0036c，武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)、Human sTWEAK ELISA試劑盒(JL19616，上海江萊生物科技有限公司)進行檢測，根據相應的說明書進行操作。

1.4 分組及短期預后隨訪 統計CAP病人住院期間CVE的發生情況，CVE主要包括：(1)新發心律失常，包括室上性心動過速、室性心動過速、房性心動過速、心房顫動和心室顫動；(2)新發心力衰竭或心力衰竭惡化；(3)新發心肌梗死。根據是否合并CVE分為CVE組(72例)及無CVE組(82例)。此外，統計所有病人入院30 d內的生存情況，并根據是否死亡分為死亡組(12例)及生存組(142例)。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組間性別、CAP發病至入院時間、吸煙、糖尿病、低血壓、呼吸頻率>30次/min、CURB-65評分≥3分、多肺葉病變、發熱、動脈血氧飽和度<90%的病人所占比例比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。CVE組高血壓、冠心病、慢性心力衰竭、慢性腎臟病、意識改變、PSI評分≥Ⅳ級、酸中毒及低白蛋白血癥病人比例均高于無CVE組(P<0.05)，年齡、白細胞計數、血小板計數、sCD163、sTWEAK及sCD163/sTWEAK水平均高于無CVE組(P<0.05)。見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析影響CVE發生的相關因素 將表1中單因素分析有差異的因素納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，年齡、慢性心力衰竭、PSI評分及sCD163/sTWEAK是影響CVE發生的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 2組一般資料比較(n，%)

表2 多因素Logistic回歸分析影響CVE發生的相關因素

2.3 入院30 d內不同生存狀況CAP病人血清sCD163/sTWEAK比較 CVE組病人入院30 d內死亡11例(15.28%)，無CVE組病人死亡1例(1.23%)，2組死亡率比較差異有統計學意義(P<0.05)。死亡組病人血清sCD163/sTWEAK[0.40(0.24，0.80)]明顯高于生存組[0.27(0.12，0.43)],2組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4 CAP病人入院30 d內死亡的影響因素分析 將臨床常見危險因素及sCD163/sTWEAK納入COX回歸模型，結果顯示年齡≥75歲、PSI評分≥Ⅳ級、合并CVE及sCD163/sTWEAK≥0.35是CAP病人入院30 d內死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 COX回歸分析CAP病人入院30 d內死亡的影響因素

3 討論

CAP是一種常見且致命的感染，為全球醫療保健系統帶來巨大的挑戰，每年可造成全球400萬人死亡[10]。CAP病人的不良預后通常與疾病嚴重程度、病人特征和合并癥有關。大約1/3的CAP病人在住院期間會發生CVE事件，CVE的發生可顯著增加病人30 d死亡、進入重癥監護病房及住院時間延長的風險[11-12]。老年病人常合并多種基礎疾病，免疫功能低下，相關風險事件發生率更高。CAP對機體造成的改變可對CVE產生直接或間接的影響，感染通過產生和釋放多種介質引起炎癥反應，從而引發如凝血激活、血小板聚集增強和心肌損傷等全身效應；炎癥反應介質還可以改變心肌細胞的電生理特性，增加心律失常的易感性，尤其是心房顫動；此外，肺炎鏈球菌是CAP最常見的細菌因子，肺炎鏈球菌溶血素的激活可導致心臟毒性，造成心肌損傷[13]。本研究結果顯示，CVE組病人入院30 d內死亡率(15.28%)明顯高于無CVE組病人(1.23%)，且合并CVE是CAP病人入院30 d內死亡的獨立危險因素。陳亮等[14]研究顯示，合并CVE的病人入院后30 d病死率為17.6%，此外，Violi等[11]研究也表明，未合并CVE與合并CVE的CAP病人入院30 d病死率分別為4.5%和17.6%，合并CVE使CAP病人入院30 d病死率提高約4.5倍。本研究中納入的病人年齡較大(60歲以上)，隨著年齡的增加，發生嚴重合并癥的風險增加，因而死亡率有所提高。有研究發現，CVE通常發生在入院后1周內，早于卒中(約1周)及肺栓塞(1～2周)[14]，提示應在診斷CAP后盡早預防CVE的發生，從而降低CVE發生率及病人死亡率。

CD163在單核細胞及巨噬細胞表面表達，其在炎癥刺激下脫落，形成sCD163，發揮抗炎作用。sCD163為CD163的可溶性形式，CD163可識別TWEAK，二者結合具有抗炎作用，還可促進細胞生長，加速血管生成，誘導炎性因子釋放[15]。sCD163可提高脂質成分、膽固醇對血管內皮細胞的黏附能力，進而加劇粥樣斑塊的形成。研究發現，急性冠脈綜合征病人sCD163呈高表達，且與冠脈病變嚴重程度呈正相關，可成為急性冠脈綜合征的理想診斷指標[16]。王磊等[17]研究發現，心房顫動病人血清sCD163水平升高，且與心房顫動的發病及進展有關，有潛力成為監測心房顫動病情變化的生物標志物。sTWEAK可通過與其特異性受體Fn14結合，誘導黏附蛋白表達，參與動脈粥樣硬化發生發展的全過程，如血管生成、內皮功能失調、斑塊慢性炎癥及斑塊破裂等，sTWEAK還可誘導血管壁細胞增殖、遷移，進而促進動脈粥樣硬化斑塊進展[18]。研究發現，血清sTWEAK在動脈粥樣硬化病人血清中表達升高，其水平越高，冠狀動脈病變越嚴重，且sTWEAK高表達病人發生CVE的概率明顯高于sTWEAK低表達病人[19]。有學者提出，sCD163/sTWEAK可作為心血管疾病嚴重程度及疾病進展的預測指標。Rusu等[20]研究顯示，sCD163/sTWEAK是血液透析病人心血管疾病的影響因素，sCD163/sTWEAK增加可增加心血管疾病的發生概率。但Mrak等[3]研究則顯示，sCD163水平與外周動脈疾病嚴重程度有關，sTWEAK也可作為病人全因或心血管死亡的獨立預測因子，但sCD163/sTWEAK與外周動脈疾病病人死亡率無關。本研究中，CVE病人血清sCD163/sTWEAK均高于無CVE病人，Logistic回歸分析顯示，sCD163/sTWEAK是影響CVE發生的獨立危險因素，與Rusu等[20]研究相似，提示監測sCD163/sTWEAK可能對CAP病人早期CVE的發生具有一定的預測價值。此外，本研究還發現sCD163/sTWEAK≥0.35是CAP病人入院30 d內死亡的獨立危險因素，表明監測sCD163/sTWEAK對CAP病人入院30 d內的死亡風險有一定的預測價值。

綜上所述，隨著血清sCD163/sTWEAK升高，CAP病人發生CVE的風險及30 d死亡率增加。臨床可通過監測sCD163/sTWEAK，早期預測CVE的發生風險，從而制定個性化治療方案，降低病人死亡率。