兒童重癥博卡病毒與呼吸道合胞病毒肺炎的臨床比較

石麗娟，王美娟，吳水燕，劉玉奇，薛 健，李 鶯，柏振江，徐 忠

(1.常州市第一人民醫院，江蘇 常州 213000；2.蘇州大學附屬兒童醫院，江蘇 蘇州 215025)

迄今為止，5歲以下兒童發病率及死亡率的首位原因仍然是急性下呼吸道感染[1]。并且研究發現，病毒是引起兒童甚至嬰幼兒下呼吸道感染的重要病原體，其臨床研究地位不可輕視[2]。其中，人博卡病毒(human bocavirus,HBoV)是細小病毒科的第二種人類致病病毒[3],越來越多的證據表明它是兒童呼吸道疾病甚至呼吸道危重癥常見的致病病原體之一[4]。為了更好地了解HBoV重癥肺炎的臨床特征，我們將重癥HBoV肺炎與臨床最常見的呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)所致重癥肺炎進行比較分析，以期為重癥HBoV肺炎的預防及治療提供科學依據。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象與分組

2017年1月至2019年12月期間在蘇州大學附屬兒童醫院住院的診斷為重癥肺炎患兒1 960例，其中重癥HBoV肺炎42例，作為重癥HBoV肺炎組，男30例、女12例；重癥RSV肺炎110例，作為重癥RSV肺炎組，男70例、女40例。

1.2 納入排除標準

納入標準：①符合重癥肺炎診斷標準，診斷標準參照《兒童社區獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》；②鼻咽深部抽吸物或肺泡灌洗液病原學檢測提示HBoV-DNA、RSV-DNA拷貝數為107及以上；③入院完善血常規檢查符合病毒感染征象，即白細胞正常或稍低，淋巴細胞相對增多，超敏C反應蛋白及降鈣素原等指標正常或輕微升高；④常規痰培養、肺泡灌洗液培養及血培養均呈陰性。

排除標準：①入院血常規檢查示白細胞明顯升高，中性粒細胞相對增多，超敏C反應蛋白及降鈣素原等指標均顯著上升的患兒；②入院后病原體檢測合并其他細菌或病毒感染的患兒；③臨床資料或相關檢查缺失者。

1.3 方法

1.3.1 資料收集

設計統一的表格收集患兒的一般資料，包括：血、尿、糞常規，血氣分析，血生化、凝血常規，心肌酶等檢查結果，以及各種藥物和呼吸機的使用情況。

1.3.2 呼吸道常見病毒的檢測

通過咽拭子或氣管插管采集呼吸道分泌物標本，采用逆轉錄聚合酶鏈式反應(reverse transcription-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測鼻病毒(rhinovirus，HRV)及人偏肺病毒(human metapneumovirus，MPV)；采用Real-time PCR技術檢測肺炎支原體(Mycoplasma pneumonia，MP)、衣原體(Chlamydia pneumonia,CP)及HBoV。引物購于上海生物工程技術服務有限公司，Taq酶及逆轉錄酶M-MLV購于美國Promgea公司，MP、CP核酸定量檢測試劑盒購于中山大學達安基因股份有限公司；儀器為美國BIO-ltADieycle公司實時熒光PCR自動循環儀，序列比較使用Chromas軟件。采用直接免疫熒光法檢測呼吸道7種常見病毒：RSV，腺病毒(adenovirus，AdV)，流感病毒A、B型(IV-A、B)，副流感病毒1、2、3型(PIV-1、2、3)。病毒快診試劑盒購自美國Chemicon公司，熒光顯微鏡為德國萊卡020-518.500型熒光顯微鏡。檢測工作由蘇州大學附屬兒童醫院專業技師完成。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 重癥肺炎病毒病原體構成

2017年至2019年我院住院患兒送檢呼吸道分泌物病原學檢測共39 752例，診斷重癥肺炎1 960例。檢出HBoV陽性率為5.48%(2 178/39 752)，其中1.93%(42/2 178)為重癥HBoV肺炎；檢出RSV陽性率為10.61%(4 218/39 752)，2.61%(110/4 218)為重癥RSV肺炎。1 960例重癥肺炎患兒中252例(12.86%)呼吸道分泌物中檢出病毒病原體，依次為RSV 110例(43.65%)、HBoV 42例(16.67%)、ADV 30例(11.90%)、HRV 30例(11.90%)、PIV-3 19例(7.54%)、IV-A 7例(2.78%)、PIV-1 6例(2.38%)、hMPV 4例(1.59%)、IV-B 4例(1.59%)。

2.2 兩組患兒基本信息比較

重癥HBoV肺炎組中位年齡為1.33(1.00，1.89)歲，顯著大于重癥RSV肺炎組的中位年齡0.17(0.12，0.32)歲(Z=-7.765，P<0.05)；兩組性別、PICU住院天數、死亡例數比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒基本信息比較[M(P25,P75),n(%)]Table 1 Comparison of basic information between the severe HBoV pneumonia and severe RSV pneumonia group[M(P25，P75)，n(%)]

2.3 年齡分布

重癥HBoV肺炎組1～3歲占64.29%(27/42)，<1歲占26.19%(11/42)，3～7歲占7.14%(3/42)，>7歲占2.38%(1/42)；重癥RSV肺炎組<1歲占90.91%(100/110)，1～3歲占7.27%(8/110)，3～7歲及>7歲均占0.91%(1/110)，見圖1。

圖1 重癥HBoV肺炎與重癥RSV肺炎的年齡分布Fig.1 Age distribution in the severe HBoV pneumonia and severe RSV pneumonia group

2.4 季節分布

重癥HBoV肺炎全年均可發生，而重癥RSV肺炎以冬季發病率最高，為74.55%，見圖2。

圖2 重癥HBoV肺炎與重癥RSV肺炎的季節分布Fig.2 Seasonal distribution in severe HBoV pneumonia and severe RSV pneumonia group

2.5 兩組患兒的臨床特征

重癥HBoV肺炎患兒發熱的占比為30.95%(13/42)，顯著高于重癥RSV肺炎的11.82%(13/110)(P<0.05)；兩組患兒發熱熱程差異無統計學意義(P>0.05)。重癥HBoV肺炎患兒發生塑型性支氣管炎的比例為7.14%(3/42)，重癥RSV肺炎患兒未患塑型性支氣管炎，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患兒的危重狀態均主要為呼吸衰竭，分別占80.95%(34/42)、76.36%(84/110)，但差異無統計學意義(P>0.05)。26.19%(11/42)的重癥HBoV肺炎患兒需要機械通氣，顯著高于重癥RSV肺炎的5.45%(6/110)(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患兒臨床特征比較[n(%)，M(P25,P75)]Table 2 Comparison of clinical features in the severe HBoV pneumonia and severe RSV pneumonia group[n(%)，M(P25，P75)]

2.6 兩組患兒的基礎疾病情況

11.90%(5/42)的重癥HBoV肺炎、50.91%(56/110)的重癥RSV肺炎患兒存在基礎疾病，兩組存在基礎疾病的比例有統計學意義(P<0.05)；且均以先天性心臟病和中重度貧血為主，其中先天性心臟病在兩組分別占7.14%(3/42)、36.36%(40/110)，中重度貧血在兩組分別占2.38%(1/42)、4.55%(5/110)，見表3。

表3 兩組患兒基礎疾病比較[n(%)]Table 3 Comparison of diseases in the severe HBoV pneumonia and severe RSV pneumonia group[n(%)]

2.7 兩組的影像學特征

重癥HBoV肺炎組及重癥RSV肺炎組的影像學表現均以肺門影模糊為主，其次是小斑片影及絮片狀影，受累范圍以雙肺受累，多發病灶為主。兩組各影像學特征的情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患兒影像學特征比較[n(%)]Table 4 Comparison of manifestation features in the severe HBoV pneumonia and severe RSV pneumonia group[n(%)]

3 討論

3.1 HBoV感染可引起兒童重癥肺炎

HBoV從2005年被成功鑒定，至今其在兒童呼吸系統和消化系統感染中的地位被逐漸認知，既往研究表明，HBoV感染多以混合感染出現[5],其作為呼吸道病原體可引起重癥肺炎，但并未得到足夠重視。研究發現在呼吸道感染的兒童患者中，HBoV檢出陽性率為5.48%，在病毒感染所致的重癥肺炎中，16.67%為HBoV感染所致，占常見呼吸道病毒病原體的第2位，我們團隊前期報道重癥肺炎的肺泡灌洗液中檢出HBoV占檢出病毒病原體的第2位[6]。RSV檢出率占重癥病毒性肺炎的43.65%，與以往研究發現RSV是引起患兒重癥肺炎的首位病毒病原體的結果一致[7]。

3.2 重癥HBoV肺炎與重癥RSV肺炎的年齡、季節特點

HBoV和RSV都是引起嬰幼兒喘息的重要病原體，年齡是鑒別診斷的重要依據。本研究發現重癥HBoV肺炎患兒中位年齡為1.33(1.00,1.89)歲，1～3歲是主要發病年齡段，與既往報道相符[5]。重癥RSV肺炎患兒多見于1歲以內嬰兒，較重癥HBoV肺炎患兒年齡小。新生兒、嬰兒固有免疫細胞處于不斷發育過程中，其趨化、黏附、吞噬、氧化殺菌及產生粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、干擾素-?(interferon gamma，IFN-?)、IL-12的能力均較成人差。同樣，幼稚淋巴細胞在1歲左右達到高峰，而具有免疫記憶的淋巴細胞亞群在4歲之前增長緩慢[8]。

HBoV和RSV的另一大鑒別點在于季節的分布特征。本研究發現蘇州地區重癥HBoV肺炎全年均可發病，未見明顯的季節性。而重癥RSV肺炎多在冬季高發。目前關于重癥HBoV感染的流行季節仍存在爭議，各地報道HBoV感染的流行季節有所差異，多數研究認為高峰季節在秋冬季[9],也有研究結果提示春夏季HBoV感染也較為多見[10]。我們推測，HBoV是一種無包膜病毒，可能通過大液滴或密切接觸而非小氣溶膠顆粒傳播，因此對氣候因素傳播的依賴較少。因此HBoV的流行存在地域性和季節性差別。

3.3 重癥HBoV肺炎與重癥RSV肺炎的臨床差異

重癥HBoV肺炎及重癥RSV肺炎均以咳喘、氣促、發熱為主要表現，但重癥HBoV肺炎更易出現發熱癥狀。此外，重癥HBoV感染可發生塑型性支氣管炎，臨床表現為頑固的低氧血癥、呼吸困難，經支氣管鏡檢查并治療后癥狀可緩解，其影像學為兩肺斑片狀影及氣胸表現，但發生塑性支氣管炎的病理機制尚不清楚。病毒感染可能引起肺泡及周圍毛細血管的炎癥及損傷，肺泡-毛細血管膜完整性的喪失有助于物質滲入氣道，導致管型形成，與健康兒童相比，塑型性支氣管炎患者的肺泡灌洗液標本中性粒細胞計數更高[11],提示急性炎癥和感染可能促進或加劇管型的形成。重癥HBoV肺炎及重癥RSV肺炎的危重形式均表現為呼吸衰竭，大部分患兒可經不同氧療方式緩解，但重癥HBoV肺炎需要機械通氣的比例更高。

本研究發現，重癥HBoV肺炎組和重癥RSV肺炎組分別有11.90%(5/42)、50.91%(56/110)患兒存在基礎疾病，其中重癥RSV肺炎合并先天性心臟病患兒顯著高于重癥HBoV肺炎，可能與患兒年齡較小，心臟結構發育不完全導致機體血流動力學異常、組織缺血缺氧、自身免疫功能受損，無法有效抵御外界病原體侵擾有關，從而更易導致危重癥的發生。有研究表明，血流動力學顯著異常的先天性心臟病的兒童及早產兒發生嚴重RSV感染的風險較高[12]。

3.4 小結

綜上，重癥HBoV肺炎多發生于1～3歲幼兒，而重癥RSV肺炎多發生于1歲以內嬰兒，兩者均以咳嗽、喘息、氣促和發熱為主要癥狀，而重癥HBoV肺炎出現發熱更常見。此外，重癥HBoV肺炎更易發生塑型性支氣管炎，需要機械通氣的可能性更大。兩者影像學均主要表現為雙肺多發紋理增生、斑片及絮片狀影。重癥HBoV肺炎四季均可發病，而重癥RSV肺炎以冬季高發。先天性心臟病等基礎疾病狀態是發生重癥HBoV肺炎和重癥RSV肺炎的重要因素。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。