左西孟旦與多巴酚丁胺及與米力農治療膿毒癥心肌損傷的有效性及安全性評價

孫 濤，張 楠，王生海，崔 娜，陳 寧，于占彪

(河北大學附屬醫院重癥醫學科,河北 保定 071000)

心肌損傷為膿毒癥常見并發癥[1]。據臨床統計，約有40.00%以上的膿毒癥患者出現心肌損傷[2]。若不及時進行有效治療可逐漸發展為心力衰竭，甚至增加病死率。目前臨床上針對該病常采用左西孟旦或多巴酚丁胺治療。也有學者建議采取米力農治療。但關于上述三種藥物的對比性研究較少，以及不清楚哪種藥物的療效更好、安全性高。據此，本研究選取84例膿毒癥心肌損傷作為研究對象，旨在探討左西孟旦與多巴酚丁胺、米力農治療的有效性及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年9月—2021年12月診治的膿毒癥心肌損傷患者84例作為研究對象，按照隨機數字表法分為左西孟旦組、多巴酚丁胺組、米力農組，各28例。診斷標準：符合“2012年美國危重病醫學會膿毒癥和膿毒癥休克治療指南”[3]中診斷標準。納入標準：①經臨床確診為膿毒癥，左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%；②年齡24～68歲；③對本次治療藥物無禁忌證和過敏史。排除標準：①合并嚴重低血壓；②近3個月內有過心室顫動、心律失常者；③哺乳期或妊娠期。3組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in three groups

本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者并簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者根據《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[4]予以抗感額、控制血壓、血壓，積極處理原發疾病、維持循環血容量及糾正水電解質和酸堿平衡等常規治療。其中，左西孟旦組予以左西孟旦治療，先以12～24 μg/kg負荷劑量靜脈注射10 min，再以0.1 g·kg-1·min-1速度靜脈滴注，用藥治療30～60 min后，根據患者病情將其滴注速度調整為0.2～0.5 g·kg-1·min-1，持續治療24 h。多巴酚丁胺組予以多巴酚丁胺治療，劑量2.5 μg·kg-1·min-1，靜脈滴注，持續輸注24 h。米力農組予以米力農治療，先以50 μg/kg負荷劑量靜脈注射10 min，隨后改為0.5 μg·kg-1·min-1劑量靜脈滴注12 h，1次/d。3組患者共治療7 d。

1.3療效判定標準 顯效： 發熱、寒戰、心率加速等臨床癥狀消失，心功能較治療前改善程度>80%，心肌肌鈣蛋白恢復正常；有效：臨床癥狀消失，心功能、心肌肌鈣蛋白指標較治療前改善程度>50%；無效：未達到上述改善標準。

1.4觀察指標 ①生化指標檢測：于治療前和治療后1周采集患者靜脈血5 mL，3 500 r/min離心10 min，離心半徑17.3 cm，取上清液，置于-80 ℃冰箱內保存待檢。采用酶聯免疫吸附法測定可溶性髓樣細胞觸發受體1[可溶性髓樣細胞觸發性受體1(soluble myeloid cell trigger receptor-1，sTREM-1)、可溶性白細胞分化抗原14(soluble cluster of differentiation antigen 14，sCD14)]，選擇MK-3全自動酶標儀，試劑盒購于美國R&D公司；采用微粒子化學發光法測定心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin I，cTnI)、腦肽鈉(brain natriupeptide，BNP)，選擇UniCel Dxl 800全自動化學發光分析儀及配套試劑盒。②左心功能檢查：于治療前和治療后1周采用M型超聲心電圖檢查左心室舒張末期容積指數(left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVI)、左心室收縮末期容積指數(left ventricular end-systolic volume index，LVESVI)、LVEF。③不良反應：記錄3組治療期間有無出現低血壓、頭痛、惡心/嘔吐、全身乏力等不良反應。

1.5統計學方法 應用SPSS 22.0統計軟件分析數據。計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗；計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.13組總有效率比較 左西孟旦組的總有效率高于多巴酚丁胺組、米力農組(P<0.05)。見表2。

表2 3組總有效率比較Table 2 Comparison of the total effective rate in three groups (n=28，例數，%)

2.23組sTREM-1、sCD14、sCD163比較 治療后左西孟旦組sTREM-1、sCD14、sCD163低于多巴酚丁胺組、米力農組(P<0.05)。見表3。

表3 3組sTREM-1、sCD14、sCD163比較Table 3 Comparison of sTREM-1, sCD14, and sCD163 in three groups

2.3心肌損傷指標比較 治療后，左西孟旦組cTnI、BNP低于多巴酚丁胺組、米力農組(P<0.05)。見表4。

表4 3組心肌損傷指標比較Table 4 Comparison of myocardial injury indexes in three groups

2.4左心功能指標比較 治療后左西孟旦組LVEF高于多巴酚丁胺組、米力農組，而LVEDVI、LVESVI低于多巴酚丁胺組、米力農組(P<0.05)。見表5。

表5 3組左心功能指標比較Table 5 Comparison of left ventricular function indexes in three groups

2.5不良反應 左西孟旦組與多巴酚丁胺組的不良反應總發生率低于米力農組(P<0.05)。見表6。

表6 3組不良反應比較Table 6 Comparison of adverse reactions in three groups (n=28，例數，%)

3 討 論

針對膿毒癥患者并發心肌損傷作用機制分析，發現與炎性因子介導的氧化應激、心肌細胞鈣超載、腎素-血管緊張素系統改變等有關[5]。譬如膿毒癥發生時機體過度產生的腫瘤壞死因子α、白細胞介素1β等細胞因子，可通過激活細胞膜上神經鞘磷脂酶，抑制鈣轉運，影響心肌細胞興奮收縮偶聯，并降低心肌收縮力[6]；同時也能通過細胞因子降低β腎上腺素能受體反映性和降解肌鈣蛋白，影響心肌細胞收縮能力[7]。有相關研究[8]指出，心肌損傷是進一步提高膿毒癥患者病死率的危險因素。流行病學調查[9]顯示，不存在心肌損傷的膿毒癥患者，其病死率約為20.00%，而并發心肌損傷的膿毒癥患者，其病死率可上升至90.00%。慕婉晴等[10]學者研究結果也證實，膿毒癥并發心肌損傷患者的28 d病死率44.10%顯著高于單純膿毒癥患者病死率6.00%。因此監測患者心肌損傷情況，及早實施有效治療顯得十分重要，有利于改善膿毒癥患者預后。

目前臨床上針對該病常采用左西孟旦、多巴酚丁胺、米力農等藥物治療。其中，左西孟旦屬鈣離子增敏劑，因具有擴張血管和增強心肌收縮力等作用，廣泛用于心力衰竭治療中。但隨著臨床對其進一步應用，發現治療膿毒癥心肌損傷也具有顯著療效[11]。現有多項臨床研究均證實，左西孟旦可明顯改善膿毒癥心肌損傷患者的心功能[12-13]。針對其作用機制分析，可能是：①通過與肌鈣蛋白結合，穩定心肌鈣，增強心肌收縮力；②通過開放平滑肌鈣離子通道，減少鈣離子內流，進而降低外周血管阻力和促使血管擴張；③通過抑制心臟磷酸二酯酶和增加細胞內環磷酸腺苷含量，增強心肌細胞收縮能力[14]。多巴酚丁胺為β受體激動劑，米力農為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，均屬非強心苷類正性肌力藥物，目前臨床上針對該類藥物常用于急性失代償心力衰竭治療中，能通過迅速改善血流動力學，緩解心力衰竭癥狀[15]。而然有相關研究報道，米力農在發揮正性肌力作用的同時，也會進一步增加心肌耗氧量，通過增加心肌細胞的額外負擔，引發不良后果，因此臨床上并不建議長期使用[16]。而針對多巴酚丁胺，有研究指出，其整體療效并不理想，并且會導致鉀離子持續內流，若是長期使用極易引發心律失常等不良事件[17]。本研究通過分析藥物可知：左西孟旦組的總有效率高于多巴酚丁胺組、米力農組，提示左西孟旦治療膿毒癥心肌損傷效果優于其他兩種藥物。

據相關資料顯示，LVEF、cTnI、BNP為反映膿毒癥患者心肌損傷的重要標志物[18]。心肌損傷發生時多伴有血清cTnI、BNP水平升高和LVEF下降。因此，監測LVEF、cTnI、BNP變化顯得十分重要，能為及早發現心肌損傷提供重要參考。本研究所有受試者分別在治療前后監測LVEF、cTnI、BNP變化，結果顯示，3組治療后的LVEF較治療前有升高，而cTnI、BNP較治療前下降；但與多巴酚丁胺組、米力農組治療后比較，發現左西孟旦組的LVEF升高更明顯，cTnI、BNP下降更顯著。由此可見，左西孟旦對改善心功能效果更為理想。另外，本研究還發現左西孟旦具有改善機體炎癥反應作用。TREN-1為炎癥激發受體，在炎性因子的作用下能進一步放大和激發炎癥反應，并以可溶性形式sTREM-1釋放入血。sCD14是一種調節脂多糖活性的重要介質。經臨床發現，其表達與疾病感染嚴重程度呈正相關。sCD163屬跨膜蛋白，由活化的單核巨噬細胞所產生，當機體發生感染時可通過基質金屬蛋白途徑，使其釋放入血，導致sCD163水平顯著升高。基于左西孟旦治療，左西孟旦組的sTREM-1、sCD14、sCD163水平較治療前明顯降低，且低于多巴酚丁胺組、米力農組，可能是左西孟旦能通過正性肌力作用，增加機體血供，從而降低炎癥水平。

綜上所述，左西孟旦治療膿毒癥心肌損傷效果優于多巴酚丁胺與米力農，且安全性高，無嚴重不良反應。