甲氨蝶呤對(duì)異位妊娠血清人絨毛膜促性腺激素高值患者的療效及安全性*

戴秋香，楊舒盈，余麗金，肖淑，鄒玉珠

[1.海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院 婦產(chǎn)科，海南 海口 571100；2.海南省人民醫(yī)院（海南醫(yī)學(xué)院附屬海南醫(yī)院） 婦產(chǎn)科，海南 海口 570311]

受精卵在子宮體腔以外著床稱為異位妊娠，人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）是胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的糖蛋白，與異位妊娠治療效果有關(guān)，β-hCG 指人絨毛膜促性腺激素的β 亞單位，隨著β-hCG 水平升高，異位妊娠治療失敗率增加[1-2]。甲氨蝶呤是臨床治療異位妊娠的常用藥物，然而，其用于治療不同β-hCG 水平異位妊娠患者的研究結(jié)果報(bào)道不一[3-4]。當(dāng)前，對(duì)β-hCG 水平的監(jiān)測(cè)是否能夠指導(dǎo)異位妊娠治療方法的選擇仍存在很大爭(zhēng)議。本研究觀察不同β-hCG 水平異位妊娠患者接受甲氨蝶呤治療的效果，為臨床個(gè)體化、精細(xì)化治療異位妊娠提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2020年10月海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院收治的90 例異位妊娠患者為研究對(duì)象。根據(jù)治療前患者24 h β-hCG 水平，參考《婦產(chǎn)科學(xué)》第9 版[5]的異位妊娠期β-hCG 水平臨界值將患者分為β-hCG 高值組55 例（β-hCG ≥3 000 u/L）和β-hCG低值組35 例（β-hCG <3 000 u/L）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡≥ 20 歲且< 45 歲；③β-hCG> 100 u/L[5]；④有治療前24 h β-hCG 檢查結(jié)果；⑤符合異位妊娠保守治療適應(yīng)證；⑥異位妊娠包塊直徑≤ 4 cm；⑦均為輸卵管妊娠且未破裂或流產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他婦科疾病（子宮肌瘤、盆腔炎等）、腫瘤、自身免疫性疾病；②明顯腹腔內(nèi)出血；③對(duì)本研究中使用藥物過敏；④生命體征不穩(wěn)定者；⑤心、腎、肝功能異常者。兩組年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、妊娠、孕酮、雌激素、異位妊娠腫塊直徑、停經(jīng)時(shí)間、β-hCG 等一般資料比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（見表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的比較 （±s）

表1 兩組患者一般資料的比較 （±s）

組別β-hCG高值組β-hCG 低值組t 值P 值n 55 35年齡/歲32.47±3.63 32.21±3.69 0.329 0.743 BMI/（kg/m2）23.06±2.60 23.24±2.49 0.325 0.746妊娠/次1.56±0.35 1.59±0.39 0.379 0.706孕酮/（ng/mL）10.21±1.66 10.16±1.40 0.148 0.883雌激素/（pmol/L）34.66±5.54 34.74±5.82 0.065 0.948異位妊娠腫塊直徑/mm 30.33±4.64 31.20±4.59 0.871 0.386停經(jīng)時(shí)間/d 45.24±4.25 45.71±4.30 0.542 0.589 β-hCG/（u/L）2 418.39±312.58 1 854.17±276.92 8.718 0.000

1.2 治療方法

患者均接受甲氨蝶呤注射液治療[規(guī)格：2 mL∶50 mg，生產(chǎn)批號(hào)：JX20110257，國藥準(zhǔn)字：H20140205，美國Pfizer（Perth）Pty Limited 公司]，每次50 mg/m2，肌內(nèi)注射，1 次/d，間隔3 d 注射1 次。采集患者靜脈血4 mL，3 000 r/min 離心20 min，離心半徑13.5 cm，收集上清液，放射免疫法檢測(cè)β-hCG 水平[放射免疫試劑盒購自貝克曼庫爾特商貿(mào)（中國）公司，批次：M611357]。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組的一般資料、臨床療效、β-hCG 恢復(fù)情況、異位妊娠包塊消失情況及安全性。①療效[3]：基本治愈、有效及無效。基本治愈指治療后βhCG 恢復(fù)情況正常，腹痛、陰道出血等癥狀消失，超聲檢查顯示包塊和積液縮小超過80%；有效指治療后β-hCG 恢復(fù)情況正常或接近正常，腹痛、陰道出血等癥狀明顯緩解，超聲檢查顯示包塊和積液縮小30%～80%；無效指未達(dá)到基本治愈或有效標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=基本治愈率+有效率。②β-hCG 恢復(fù)情況：β-hCG 恢復(fù)時(shí)間、治療前后β-hCG 水平。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)β-hCG 水平（于入院時(shí)、入院后24 h 檢測(cè)β-hCG，治療后每3 天檢測(cè)1次，直至β-hCG <50 u/L，改為每周檢測(cè)1 次至β-hCG 陰性）。③異位妊娠包塊消失情況：異位妊娠包塊消失時(shí)間、治療前后異位妊娠包塊直徑。④治療期間不良反應(yīng)：惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹瀉、口腔潰瘍、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療7 d后β-hCG高值組總有效率為92.73%（51/55），β-hCG 低值組總有效率為77.14%（27/35），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.496，P=0.034），β-hCG 高值組總有效率高于β-hCG 低值組。見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較 例（%）

2.2 治療后兩組β-hCG恢復(fù)情況和異位妊娠包塊消失情況的比較

治療7 d 后兩組β-hCG 恢復(fù)時(shí)間、β-hCG 水平、異位妊娠包塊消失時(shí)間、異位妊娠包塊直徑比較，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），β-hCG 高值組β-hCG 恢復(fù)時(shí)間短于β-hCG 低值組，β-hCG 水平低于β-hCG 低值組，異位妊娠包塊消失時(shí)間短于β-hCG 低值組，異位妊娠包塊直徑小于β-hCG 低值組。見表3。

表3 治療7 d后兩組β-hCG恢復(fù)情況和異位妊娠包塊消失情況的比較 （±s）

表3 治療7 d后兩組β-hCG恢復(fù)情況和異位妊娠包塊消失情況的比較 （±s）

組別β-hCG高值組β-hCG低值組t 值P 值n 55 35 β-hCG恢復(fù)時(shí)間/d 21.41±3.13 27.12±3.72 7.882 0.000 β-hCG/（u/L）302.12±15.11 389.52±20.31 23.371 0.000異位妊娠包塊消失時(shí)間/d 19.52±3.62 24.81±4.04 6.520 0.000異位妊娠包塊直徑/mm 18.52±3.11 24.42±3.73 8.158 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)的比較

β-hCG 高值組出現(xiàn)1 例惡心嘔吐，1 例轉(zhuǎn)氨酶升高，β-hCG 低值組出現(xiàn)1 例惡心嘔吐，2 例轉(zhuǎn)氨酶升高。兩組總不良反應(yīng)發(fā)生率分別為3.64%（2/55）和8.57%（3/35），兩組比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.993，P=0.674）。

3 討論

甲氨蝶呤可通過競(jìng)爭(zhēng)性拮抗葉酸來抑制滋養(yǎng)細(xì)胞生長，使異位妊娠胚胎組織停止發(fā)育并脫落[7-9]。甲氨蝶呤是常用的終止異位妊娠的有效保守治療方法，目前在臨床廣泛使用且療效頗為顯著[10-12]。

異位妊娠時(shí)血β-hCG 水平顯著升高[13-15]，臨床觀察到部分患者β-hCG 水平升高幅度小，甚至增加到一定程度時(shí)逐漸降低[16-17]，該類患者與β-hCG 水平持續(xù)升高者治療效果差異仍不清楚。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用甲氨蝶呤治療后，β-hCG 高值異位妊娠患者的臨床療效、β-hCG 恢復(fù)正常時(shí)間、異位妊娠包塊直徑恢復(fù)情況均優(yōu)于β-hCG 低值異位妊娠患者，提示甲氨蝶呤對(duì)β-hCG 高值異位妊娠患者的臨床療效更好。β-hCG 由胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌，β-hCG 水平下降說明滋養(yǎng)層細(xì)胞不活躍[18-20]。本研究采用甲氨蝶呤治療后β-hCG 高值患者異位妊娠包塊直徑較β-hCG 低值患者縮小，β-hCG 水平降低，說明患者滋養(yǎng)細(xì)胞活躍，甲氨蝶呤可增強(qiáng)效果，對(duì)于此類患者推薦使用甲氨蝶呤治療。甲氨蝶呤在輸卵管內(nèi)慢慢機(jī)化吸收，然后包塊會(huì)慢慢消失，進(jìn)而達(dá)到臨床治療目的[21]。甲氨蝶呤可以抑制嘌呤和嘧啶合成，阻止體內(nèi)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞分裂，加快胚胎死亡[22]。甲氨蝶呤通過抑制二氫葉酸還原酶從而抑制異位妊娠的滋養(yǎng)葉細(xì)胞的活性，降低β-hCG 表達(dá)[23]。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療期間僅出現(xiàn)輕度轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道反應(yīng)，提示甲氨蝶呤治療β-hCG 高值異位妊娠患者的安全性良好，這可能與其良好的藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)。甲氨蝶呤作為常見的葉酸還原酶抑制劑，其40%～90%以原形藥經(jīng)腎排泄，少量經(jīng)膽汁代謝，半衰期為1 h，終末期為8～10 h，可能為甲氨蝶呤藥物安全性良好的原因。

綜上所述，相比β-hCG 低值異位妊娠患者，β-hCG 高值異位妊娠患者接受甲氨蝶呤治療的臨床效果及安全性更好，監(jiān)測(cè)β-hCG 水平可用于指導(dǎo)臨床治療。但是，本研究納入的試驗(yàn)樣本量較小，且為單中心研究，證據(jù)水平有限，在后續(xù)研究中需擴(kuò)大樣本量、增加其他類型異位妊娠進(jìn)行大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。