乳腺癌患者胰島素抵抗水平及臨床意義

黃 健， 黃定洲， 范學成， 李定富， 王秀琪， 李 梅， 符策師

海南西部中心醫院1.檢驗科；2.胸外科，海南 儋州 571700；3.儋州市中醫醫院 檢驗科，海南 儋州 571700

乳腺癌臨床高發，發病率居女性癌癥發病率首位，占實體瘤的12%左右，針對乳腺癌發生及臨床治療的研究已成為熱點，對女性患病風險評估、預后預測及回歸社會等具有重要價值[1]。糖代謝紊亂、胰島素抵抗與癌癥的關系密切，其中，乳腺癌是與胰島素抵抗關系最為密切的癌癥之一[2-3]，約20%的乳腺癌患者伴隨糖尿病或胰島素抵抗，且這類患者更易出現淋巴結浸潤和遠處轉移，生存時間更短[4]。有研究發現，當乳腺癌患者的糖化血紅蛋白>7%時，死亡風險是糖化血紅蛋白水平正常患者的至少2倍，且化療后不良反應更明顯[5]。因此，積極探討乳腺癌患者的胰島素抵抗情況對其個體化治療、預后評估等均具有重要的臨床意義。本研究旨在分析乳腺癌患者的胰島素抵抗水平，以及胰島素抵抗對患者化療效果、生存情況的影響。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 將海南西部中心醫院自2019年3月至2022年3月收治的180例乳腺癌患者納入乳腺癌組。乳腺癌組患者均經超聲引導下乳腺腫塊穿刺活檢病理學診斷為浸潤性乳腺癌，治療前無遠處重要臟器轉移，心、肝、腎等臟器功能正常，KPS評分>80分且無明顯化療禁忌，無影響胰島素的相關疾病及治療史。另將同期的180例健康體檢者納入健康組。健康組無惡性腫瘤病史及家族史，近期未使用過影響糖代謝的相關藥物。健康組均為女性；平均年齡(45.93±5.52)歲；平均體質量指數(22.25±1.96)kg/m2；平均腰圍(74.66±4.09)cm；絕經84例，未絕經96例。乳腺癌組均為女性；平均年齡(46.35±5.18)歲；平均體質量指數(22.40±2.03)kg/m2；平均腰圍(75.45±4.27)cm；絕經92例，未絕經88例。兩組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究對象均簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 乳腺癌組患者采用FAC方案進行新輔助化療：5-氟尿嘧啶600 mg/m2，環磷酰胺600 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，均于第1天用藥，21 d為1個周期。化療結束后2周行根治手術，術后2周繼續完成化療周期，共6個周期。

1.3 觀察指標 比較健康組和乳腺癌組的胰島素抵抗指標；根據胰島素抵抗情況，將乳腺癌組患者分入胰島素抵抗組[穩態模型的胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)>1.66]和無胰島素抵抗組(HOMA-IR≤1.66)，比較胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組的疾病控制率、總生存期；對乳腺癌組患者進行分子分型，比較胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組的分子分型情況及總生存期。胰島素抵抗指標包括空腹血糖、空腹胰島素、糖化血紅蛋白及HOMA-IR。空腹血糖采用全自動生化分析儀(LX20，美國貝克曼)測定；空腹胰島素采用放射免疫法測定；糖化血紅蛋白采用高效液相層析法測定；計算HOMA-IR，公式為HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。治療結束后1個月參照RECIST[6]對乳腺癌組患者進行治療效果評價：(1)完全緩解。所有靶病灶消失，無新病灶出現，且腫瘤標志物正常，維持至少4周。(2)部分緩解。靶病灶最大徑之和減少>30%，且維持至少4周。(3)進展。靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現新病灶。(4)穩定。靶病灶最大徑之和縮小未達部分緩解。

疾病控制率=(完全緩解+部分緩解)例數/總例數×100%

2 結果

2.1 健康組和乳腺癌組胰島素抵抗指標比較 健康組和乳腺癌組空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統計學意義(P>0.05)。乳腺癌組空腹胰島素、HOMA-IR高于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組疾病控制率比較 胰島素抵抗組患者102例，無胰島素抵抗組患者78例。無胰島素抵抗組完全緩解10例，部分緩解54例，穩定14例，疾病控制率為82.05%(64/78)；胰島素抵抗組部分緩解60例，穩定26例，進展16例，疾病控制率為58.82%(60/102)。胰島素抵抗組疾病控制率低于無胰島素抵抗組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.3 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組總生存期比較 截至2022年9月，所有乳腺癌組患者均完成隨訪，隨訪時間為6～42個月。無胰島素抵抗組總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

圖1 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組總生存期生存曲線

2.4 胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組分子分型及總生存期比較 胰島素抵抗組Luminal分型54例(52.94%)，Basal-like分型28例(27.45%)，HER-2過表達分型20例(19.61%)；無胰島素抵抗組Luminal分型40例(51.28%)，Basal-like分型22例(28.21%)，HER-2過表達分型16例(20.51%)。胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組分子分型差異無統計學意義(P>0.05)。無胰島素抵抗組Luminal分型、Basal-like分型患者的總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖2～3。胰島素抵抗組和無胰島素抵抗組HER-2過表達分型患者的總生存期差異無統計學意義(P>0.05)。見圖4。

圖2 Luminal分型患者總生存期生存曲線 圖3 Basal-like分型患者總生存期生存曲線 圖4 HER-2過表達分型患者總生存期生存曲線

3 討論

糖代謝與乳腺癌之間關系密切，高血糖狀態時，機體會代償分泌更多的胰島素，而高胰島素水平會增加乳腺癌的發病風險[7-9]。有研究報道，高胰島素血癥、胰島素抵抗是乳腺癌復發、轉移的影響因素[10]。

本研究中：健康組和乳腺癌組空腹血糖、糖化血紅蛋白差異無統計學意義(P>0.05)；乳腺癌組空腹胰島素、HOMA-IR高于健康組，差異有統計學意義(P<0.05)。這提示，乳腺癌患者空腹胰島素、HOMA-IR會異常升高。胰島素抵抗指機體對胰島素的生理功能產生抵抗作用，使血液中胰島素生物效應減弱，無法發揮應有作用。隨著胰島素抵抗的出現，胰腺會代償性分泌更多胰島素，引起高胰島素血癥[11-12]。胰島素是一種多功能蛋白質激素，具有調節代謝、促生長、刺激眾多細胞增殖和分化等作用，同時，其可通過促進有絲分裂、抗凋亡、調控性激素環境等途徑對乳腺癌的發生及進展產生影響[13-14]。此外，胰島素可上調胰島素樣生長因子-1、血管內皮生長因子等表達水平，升高體內雌激素水平，進而加重乳腺癌病情。肥胖引起的高胰島素血癥和胰島素抵抗也是造成乳腺癌發病率升高的主要原因之一[15-16]。

本研究結果顯示：胰島素抵抗組疾病控制率低于無胰島素抵抗組，差異有統計學意義(P<0.05)；無胰島素抵抗組總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統計學意義(P<0.05)；無胰島素抵抗組Luminal分型、Basal-like分型患者的總生存期長于胰島素抵抗組，差異有統計學意義(P<0.05)。這提示，乳腺癌患者的胰島素抵抗會對化療效果及生存預后造成不利影響。胰島素的生物作用主要包括調節代謝、調節細胞生長和增殖[17-18]。胰島素通過細胞表面的胰島素受體產生代謝酶信號，使信號傳遞至細胞核內調節相關基因表達，在胰島素抵抗狀態下，正常量的胰島素無法發揮相應生理效應，需代償性產生較多的胰島素來維持生理作用，因此，胰島素水平升高程度與胰島素抵抗程度呈明顯正相關[19]。有研究發現，較高水平的胰島素與胰島素受體結合后可激活絲裂原活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B這兩條信號通路，發揮抗細胞凋亡和促進細胞分裂等作用[20]。有研究表明，胰島素可調控細胞周期，促進細胞周期由G0/G1轉換至S期，加快細胞周期進展，提高DNA合成速度，提高腫瘤細胞的增殖活性[21]。有研究報道，胰島素抵抗引起的胰島素水平升高可提高游離胰島素樣生長因子-1濃度，刺激細胞DNA合成加快，同時干擾細胞凋亡[22]。有體外研究表明，胰島素抵抗的存在會上調內質網應激伴侶蛋白GRP78的表達，增強腫瘤內微環境穩定性，為腫瘤細胞的存活、侵襲、轉移等創造了有利條件，同時還可幫助腫瘤逃避免疫監視，抵抗化療藥物所誘導的腫瘤細胞凋亡作用，使化療藥物的敏感性降低，化療效果受到影響，最終造成生存時間縮短[23-24]。

綜上所述，乳腺癌患者的胰島素和胰島素抵抗水平較高，胰島素抵抗會減弱化療效果，縮短患者生存時間，積極檢測乳腺癌患者的胰島素抵抗情況可為化療效果和預后評估提供參考。