邊緣離心性角化棘皮瘤1 例

王成成，王俊龍，呂沖，程芳

河北省邢臺市人民醫院皮膚科，河北邢臺 054000

角化棘皮瘤（keratoacanthoma，KA）是一種可自愈的皮膚假性腫瘤，亦可稱之為原發性鱗狀細胞癌、皮脂性軟疣、鱗狀細胞假上皮瘤等。KA 目前可分為3型，即單發型、多發型及發疹型。單發型可見3 種罕見臨床類型：巨大角化棘皮瘤、邊緣離心性角化棘皮瘤（keratoacanthoma centrifugal margina，KCM）、甲下角化棘皮瘤[1]。本文旨在探討KCM 1 例，現報道如下。

1 病例資料

患者，女性，67 歲。左側面部多發丘疹及斑塊3 周余。3 周前無明顯誘因下顴部出現紅色丘疹，數天內丘疹迅速增大為結節，中央結痂，邊緣離心性向周圍擴大，伴輕微疼痛，未予重視，周圍皮膚類似皮損相繼增多。既往體健，無致癌物接觸史，無外傷及靶向藥物治療史，無遺傳病史及家族史。體格檢查：一般狀況可，淺表淋巴結未見異常，各系統查體未見異常，皮膚科檢查示：左顴部可見一棗大小樣紅色斑塊，邊緣高起明顯向內卷曲，邊緣傾斜，表面光滑，中央充滿褐色痂屑，基底伴壞死物；周圍散在數枚大小不等臍凹狀紅色丘疹伴白色角質物（圖1A）。實驗室檢查：血常規、肝腎功能及血脂未見異常。皮膚組織病理示：中央可見大而深的表皮凹陷，凹陷處充滿角質，表皮明顯角化過度伴角化不全，基底部棘層肥厚，可見角珠；真表皮界面清，真皮淺層見大量組織細胞、淋巴細胞及散在多核巨細胞彌漫浸潤。結合臨床和病理診斷KCM。治療方法：鹽酸多西環素分散片（批準文號：國藥準字H20060484，生產廠家：富翔制藥有限公司，規格：0.1g/片×12 片/盒）100mg，每天2 次，口服，夫西地酸乳膏（批準文號：國藥準字HC20150043，生產廠家：澳美制藥廠，規格：2%:15g/支）外用每日1 次，2 周后較大瘤體較前明顯萎縮，中央角質物基本脫落，周圍丘疹較前縮小，中央痂屑脫落（圖1B）；改為阿維 A 膠囊（批準文號：國藥準字H20010126，生產廠家：重慶華邦制藥有限公司，規格：10mg/粒×30 粒/盒）10mg，每天2 次，口服，4周后較大瘤體明顯扁平，中央潰瘍面干燥結痂，周圍臍凹性丘疹基本消退（圖1C），8 周后較大瘤體基本消退，表面覆蓋干燥結痂屑（圖1D）。目前阿維A膠囊10mg，每天2 次，口服，仍在隨訪中。

圖1 邊緣離心性角化棘皮瘤

2 討論

與普通鱗狀細胞癌相反，KA 被認為起源于毛囊[2]。KA 以單發型常見，多發型及發疹型發病率相當低，臨床病程一般經過增生期、成熟和消退期，從發生到消退通常需4～6 個月[2]。KA 在組織病理上分為生長期、靜止期和消退期（與臨床病程增生期、成熟和消退期相對應）。基底部混合性炎癥細胞帶狀浸潤是KA 的重要表現，多數病例可見中性粒細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞浸潤，少數可見組織細胞浸潤，可能與機體KA 的免疫反應有關[3]。

圖2 中央可見大而深的表皮凹陷，凹陷處充滿角質，表皮明顯角化過度伴角化不全，基底部棘層肥厚，可見角珠；真表皮界面清，真皮淺層見大量組織細胞、淋巴細胞及散在多核巨細胞彌漫浸潤

由于多個基因、多個途經通過相互之間的協同作用[4]，導致部分KA 自行消退。KCM 不同于傳統KA，臨床觀察沒有表現出自發消退的趨勢。多種方法治療KA 有效，包括手術切除、刮除和燒灼、冷凍療法、放療、病灶內化療藥物注射（5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤）、鬼臼素毒素、咪喹莫特及維甲酸。回顧近年來文獻，系統性藥物治療為KCM 的一線選擇。本例KCM 組織病理提示以多量淋巴細胞、組織細胞、少許中性粒細胞及散在多核巨細胞彌漫浸潤。多西環素屬四環素類，通過多種機制發揮抗炎作用，抑制基質金屬蛋白酶；直接或間接抑制蛋白酶激活受體2（protease activated receptor 2，PAR2）；抑制白細胞趨化性；降低骨關節炎模型中一氧化氮合酶，抑制炎癥過程[5]。越來越多的研究證據支持多西環素用于皮膚科多種疾病治療。Clemens 等[5]研究表明通過抑制局部維甲酸轉換，米諾環素在人小膠質細胞樣細胞中具有維甲酸依賴性抗炎作用。本例KCM 起初考慮臨床伴壞死潰瘍及病理表現為混合彌漫炎癥細胞浸潤，在應用多西環素后皮損均較前明顯萎縮，顯示出明顯的治療效果，進一步拓寬四環素類藥物在皮膚科領域中的應用范圍。

合成的維甲酸類藥物包括異維A酸和阿維A酯，已被證明是治療多發性角化棘皮瘤有效的藥物，即使對異維A 酸無反應的患者，阿維A 酯也顯示出一些益處[6]，本例患者顯現出對阿維A 良好的治療反應。維甲酸逆轉Wnt 相關KA 增殖，促進腫瘤消退，提供維甲酸治療KA 的理論支持，Wnt 信號通路在KA 增生期被激活，消退期被失活[7]。維甲酸對KCM作用的確切機制尚不清楚，可能與調節表皮細胞的終末分化可誘導角化抑制相關[8]。據報道，口服維甲酸在清除典型的較大KA 病變方面比清除大量的小濾泡性丘疹更為成功，口服維甲酸的劑量范圍為0.5～2mg/（kg·d），一些作者建議采用低劑量維持療法，以減少或防止停止治療后常見的復發[9]。本例表現為罕見KCM，中央臨床表現明顯的KCM，應引起臨床醫生的重視，而周邊衛星灶樣丘疹往往易被忽略或誤診，既往文獻多報道以維甲酸為主的成功案例，而本例KCM 以鹽酸多西環素及阿維A 膠囊聯合應用成功治療，減少不必要過度治療，為臨床KCM 的診治提供了一定的借鑒意義。