34例小兒自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細胞病的臨床特征分析

王文雯 李梅

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學(xué)重慶市重點實驗室，重慶 400014）

自身免疫性膠質(zhì)纖維酸性蛋白星形膠質(zhì)細胞病 （glial fibrillary acidic protein astrocytopathy，GFAP-A）是一種可累及腦、腦膜和脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性炎癥性疾病，由Fang等[1]于2016年首次描述并命名。該病患兒常以發(fā)熱、頭痛、意識障礙為首發(fā)表現(xiàn)就診。大多數(shù)患兒對免疫治療反應(yīng)好，預(yù)后佳，但少數(shù)患兒可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[2]。目前我們對于該病的臨床特征知之甚少，且兒童病例的臨床資料相對缺乏，部分臨床醫(yī)生對該病不能及時識別。本研究回顧性收集了2020年1月—2022年2月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的患兒資料，分析并總結(jié)了34例患兒的臨床特征，希望加深臨床兒科醫(yī)生對該病的認識和理解，在臨床工作中能及時診斷并治療該病。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2020年1月—2022年2月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診治的、診斷考慮為中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的住院患兒的臨床資料，根據(jù)納入排除標準，最終34例患兒納入本研究。

納入標準：（1）起病年齡≤18歲；（2）腦脊液或血清中膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）-IgG陽性；（3）臨床資料完整者；（4）患兒及其家屬知情同意。

排除標準：（1）腦脊液和血清中GFAP-IgG均陰性；（2）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)占位性病變、缺氧缺血性腦病、精神性疾病、腦卒中等疾病。

本研究已通過重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院倫理委員會審核批準[（2020）年倫審（研）第（272）號）]。

1.2 評估方法

采用改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）評估患兒病情嚴重程度，結(jié)果分為好（0～2分）、差（3～5分）或死亡（6分）。入院時mRS評分≥4分為重癥；出院時＞2分為預(yù)后不良，≤2分為預(yù)后良好[3]。

1.3 資料收集

通過調(diào)取住院病歷、門診隨訪及電話隨訪等方式收集臨床資料，收集內(nèi)容包括一般情況、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查、治療及預(yù)后等。隨訪時間截至2022年3月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料進行Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗，滿足正態(tài)分布用均值±標準差（±s）描述，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；不滿足正態(tài)分布用中位數(shù)（范圍）或中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]描述，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；本研究樣本量n＜40，分類變量組間比較均采用Fisher確切概率法。重癥患兒的發(fā)生與血清或腦脊液GFAP-IgG滴度的相關(guān)性采用Spearman秩相關(guān)分析。P＜0.05示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

34例GFAP-A患兒中，男性20例，女性14例，男女性別比為1.4∶1；中位發(fā)病年齡為8.4（范圍：1.9～14.9）歲。

2.2 臨床癥狀

本研究患兒多以急性或亞急性（85%，29/34）起病，26%（9/34）的患兒有前驅(qū)感染史，其中呼吸道感染占78%（7/9）。34例GFAP-A患兒的主要臨床表現(xiàn)包括：頭痛（50%，17/34）、發(fā)熱（47%，16/34）、視力障礙（47%，16/34）、意識障礙（44%，15/34）、癱瘓（38%，13/34）、驚厥發(fā)作（38%，13/34）、自主神經(jīng)功能障礙（35%，12/34）、精神行為異常（26%，9/34）、共濟失調(diào)（21%，7/34）、震顫（18%，6/34）、眩暈（12%，4/34）、高血壓（12%，4/34）等，少數(shù)患兒可有電解質(zhì)紊亂（9%，3/34）、面癱（9%，3/34）、肢端麻木（9%，3/34）、聲嘶（9%，3/34）、不自主運動（6%，2/34）、眼瞼下垂（3%，1/34）等表現(xiàn)。本研究患兒重癥比例為44%（15/34），Spearman秩相關(guān)分析表明重癥病例的發(fā)生與血清或腦脊液GFAP-IgG的滴度無相關(guān)性（分別P=0.359、0.941）。

2.3 實驗室檢查

34例患兒均行腦脊液檢查，19例結(jié)果異常，陽性率為56%。9例腦脊液蛋白含量及白細胞計數(shù)均升高，4例僅蛋白含量升高，6例僅白細胞計數(shù)升高，4例糖含量降低。15例行腦脊液寡克隆區(qū)帶檢測，其中2例（13%）為陽性結(jié)果。34例患兒均完成血及腦脊液髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）、水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）、髓鞘堿性蛋白、GFAP等抗體檢測，其中10例完善自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測[N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸1受體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸2受體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1、γ-氨基丁酸B型受體、接觸素相關(guān)蛋白2等抗體]，1例僅完善血NMDAR-IgG檢測，發(fā)現(xiàn)8例合并其他自身抗體陽性，其中2例合并AQP4-IgG，2例合并MOG-IgG，1例合并NMDAR-IgG，3例同時合并MOG-IgG及NMDAR-IgG。重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒腦脊液檢查、影像學(xué)檢查及預(yù)后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），重疊綜合征患兒免疫抑制劑使用率及復(fù)發(fā)率高于非重疊綜合征患兒（P＜0.05），見表1。

表1 重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒的臨床資料比較

2.4 影像學(xué)檢查

34例患兒均完成了頭顱MRI檢查，27例（79%）異常，主要表現(xiàn)為點狀、團片狀、斑片狀T1加權(quán)成像低信號，T2加權(quán)成像（T2weighted image，T2WI） 及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion-recovery，F(xiàn)LAIR）序列高信號影。本研究中患兒顱腦廣泛受累，病變可同時累及腦白質(zhì)和灰質(zhì)區(qū)域，易受累部位依次為額葉（56%， 15/27）、 頂 葉 （52%， 14/27）、 腦 干（44%，12/27）、丘腦 （44%，12/27）、基底節(jié)（37%，10/27）、胼胝體（33%，9/27），其余受累部位還包括顳葉（22%，6/27）、枕葉（22%，6/27）、小腦（22%，6/27）、島葉（15%，4/27）、大腦腳（15%，4/27）、半卵圓中心（11%，3/27）、內(nèi)囊（7%，2/27）、腦膜（4%，1/27）等，3例視神經(jīng)受累（1例存在視力障礙，合并MOG-IgG陽性；2例無視力障礙表現(xiàn)，未合并其他抗體）。

26例患兒完成了不同節(jié)段脊髓MRI檢查，12例（46%）異常。6例累及頸段脊髓，6例累及胸段脊髓，2例累及腰段脊髓，6例出現(xiàn)局部軟組織受累。頭顱MRI均顯示為點狀、條絮狀或斑片狀T1加權(quán)成像低信號，T2WI及FLAIR呈高信號影，以灰質(zhì)受累為主；部分患兒可見脊膜、神經(jīng)根、馬尾和終絲強化。7例（27%）患兒受累部位≥3個脊髓節(jié)段。

18例患兒完成胸腹部CT，3例完成胸部CT，9例完成胸部X線片及腹部超聲，均無占位表現(xiàn)。

2.5 神經(jīng)電生理檢查

29例患兒完成腦電圖檢查，20例（69%）異常。異常腦電圖均表現(xiàn)為慢波（100%，20/20），伴或不伴睡眠期額區(qū)、枕區(qū)、顳區(qū)等尖波/尖慢波/棘慢波（40%，8/20）發(fā)放。22例患兒完成視覺誘發(fā)電位，15例（68%）異常，主要表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)P100波潛伏期延長，波峰降低，提示視神經(jīng)傳導(dǎo)通路受損。8例患兒完成軀體感覺誘發(fā)電位，4例異常，主要表現(xiàn)為皮層軀體感覺誘發(fā)電位潛伏期延長或未引出，提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感覺傳導(dǎo)通路受累。

2.6 治療及預(yù)后

31例患兒接受免疫治療，其中16例（52%）使用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療[IVIG總量2 g/kg，分2～5 d靜脈滴注；甲潑尼龍15～20 mg/(kg·d)，靜脈滴注3～5 d后序貫口服潑尼松1～2 mg/(kg·d)]；6例 （19%） 患兒單用IVIG沖擊治療；6例（19%）患兒單用甲潑尼龍沖擊治療，1例（3%）患兒單用地塞米松治療[0.5 mg/(kg·d)，靜脈滴注3 d后序貫口服潑尼松1～1.5 mg/(kg·d)]，1例（3%）患兒使用IVIG聯(lián)合地塞米松治療，1例（3%）患兒單用口服潑尼松。其中2例患兒因合并血及腦脊液AQP4-IgG陽性，考慮其病情重，致殘率高，復(fù)發(fā)風(fēng)險高[4-5]，分別予以口服嗎替麥考酚酯和口服硫唑嘌呤預(yù)防復(fù)發(fā)。積極予免疫治療后，患兒臨床癥狀和體征均有不同程度的好轉(zhuǎn)，77%（24/31）的患兒治療后mRS評分較前降低。

隨訪期間發(fā)現(xiàn)65%（20/31）的患兒經(jīng)免疫治療后復(fù)查頭顱及脊髓MRI提示病變范圍較前明顯縮小，但僅23%（7/31）的患兒隨訪期間頭顱病灶完全消失，見圖1。4例患兒隨訪過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中3例患兒（2例合并NMDAR-IgG陽性，1例合并AQP4-IgG陽性）復(fù)發(fā)后對IVIG和糖皮質(zhì)激素治療不敏感，予以口服嗎替麥考酚酯、靜脈滴注利妥昔單抗控制病情；1例未檢測到合并其他自身抗體，復(fù)發(fā)后再次行IVIG聯(lián)合甲潑尼龍沖擊治療后病情控制，隨訪時間內(nèi)均未再復(fù)發(fā)。

圖1 1例GFAP-A患兒治療前后的頭顱及脊髓MRI對比 男，3歲7月齡，A～C為患兒入院時右側(cè)額葉（綠色箭頭）、中腦（紅色箭頭）和C2—C4、C6—T2（藍色箭頭）的T2WI高信號病變；D～E為治療后2個月復(fù)查的T2WI圖像，提示原病變明顯吸收好轉(zhuǎn)。

出院時，34例患兒中25例（74%）預(yù)后良好，9例（26%）預(yù)后不良。平均隨訪時間為（16±6）個月。末次隨訪結(jié)束時，預(yù)后不良者1例（3%），該患兒因合并遺傳代謝性疾病，出院后至今（20個月）仍有步態(tài)不穩(wěn)，伴有智力及語言發(fā)育遲滯，偶有驚厥發(fā)作。8例重疊綜合征患兒中，1例在末次隨訪時仍有視物重影（合并MOG-IgG陽性），1例有視物模糊、頭昏（合并AQP4-IgG陽性），其余6例均無陽性癥狀及體征。

3 討論

目前GFAP-IgG在成人疑似中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病患者中的檢出率為5%[6]，在兒童類似患者中的檢出率為6%[7]，提示該病并不罕見。本研究中該抗體的檢出率為6%，與既往數(shù)據(jù)[7]一致。本研究中約26%的患兒有前驅(qū)感染史，與既往報道[1，6]類似。患兒臨床癥狀無特異性，常以發(fā)熱、頭痛、意識障礙為首發(fā)癥狀就診，與成人患者[8-13]類似。部分患兒可見高血壓、面癱、肢端麻木等成人患者少見表現(xiàn)。本研究中3例患兒有面癱，7例有高血壓和/或電解質(zhì)紊亂（低鈉血癥和低鉀血癥為主），均在免疫治療后好轉(zhuǎn)。1例于隨訪期間仍有反復(fù)低鉀血癥，目前仍口服補鉀治療中。Kimura等[12]曾報道GFAP-A成人患者住院期間最常見的并發(fā)癥為低鈉血癥，本研究結(jié)果與之類似。該病與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病有時難以鑒別，且部分病毒性腦炎后可繼發(fā)GFAP-A[14-16]，更增加了臨床診斷的難度。本研究中有2例患兒在入院時分別考慮為“病毒性腦炎”和“病毒性腦膜腦炎”，予抗病毒治療后效果不佳，完善中樞脫髓鞘抗體檢測結(jié)果提示GFAP-IgG陽性，予免疫治療后癥狀緩解。

本研究中患兒腦脊液異常主要以淋巴細胞和蛋白升高為主，13%合并寡克隆區(qū)帶陽性；24%出現(xiàn)重疊綜合征，以MOG-IgG、NMDAR-IgG較為常見，其次為AQP4-IgG。本研究中重疊綜合征患兒與非重疊綜合征患兒的腦脊液檢查、影像學(xué)檢查及預(yù)后比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往Yang等[17]的研究結(jié)果相似。重疊綜合征患兒可表現(xiàn)出其合并抗體相關(guān)腦炎的特點，合并AQP4-IgG陽性的患兒均伴有不同程度的視力損害，但均未見中央脊髓受累，且免疫治療后癥狀迅速緩解；合并NMDAR-IgG陽性的患兒可有精神行為異常、不自主運動表現(xiàn)，但其中1例患兒頭顱MRI提示僅頂葉受累，此表現(xiàn)與GFAP-A患兒表現(xiàn)更類似；故本研究認為GFAP-IgG具有致病性。一項近期研究[3]發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎合并GFAP-IgG陽性時，大部分患者仍以抗NMDAR腦炎的特征性邊緣性腦炎為主要表現(xiàn)，且無GFAP-A的特征性血管周圍線性放射狀強化表現(xiàn)，故其認為GFAP-IgG在重疊綜合征中的致病性存疑，可能GFAP-IgG并非主要致病抗體。但該研究還提出當(dāng)患者同時合并GFAP-IgG和NMDAR-IgG時，部分患者會出現(xiàn)腦干及腦膜受累表現(xiàn)，這在GFAP-A中更為常見。目前GFAP-IgG、AQP4-IgG、NMDAR-IgG、MOG-IgG之間的相互關(guān)系仍不清楚，需要更大樣本的臨床及病理分析，探討GFAP-IgG在重疊綜合征中的致病性，揭示其與其他自身抗體的內(nèi)在聯(lián)系。

本研究中患兒頭顱MRI病灶可廣泛累及腦實質(zhì)和腦膜，但患兒的腦葉受累頻率相較于成人患者更高，這可能是兒童驚厥發(fā)作的發(fā)生率較成人稍高的原因之一。同時本研究發(fā)現(xiàn)兒童頭顱MRI檢查少見成人患者特征性側(cè)腦室周圍線狀的放射狀的血管周圍強化，推測這可能與兒童和成人顱內(nèi)炎癥的分布部位不同相關(guān)，但需更多病理證據(jù)支持。一項納入11例GFAP-A患兒的臨床研究[18]認為雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、側(cè)腦室周圍及皮質(zhì)下腦白質(zhì)內(nèi)多發(fā)對稱性線樣、條狀T2WI、FLAIR序列高信號可能為該病患兒頭顱影像學(xué)的特征性表現(xiàn)，且病變類似沿血管間隙分布，推測與相關(guān)炎癥細胞、抗原、抗體聚集于血管周圍及血管周圍間隙有關(guān)，但缺乏病理證據(jù)。患兒的脊髓MRI表現(xiàn)與成人患者[19]類似，主要為脊髓長節(jié)段的異常信號，以頸胸髓為主，部分可見脊膜、神經(jīng)根、馬尾及終絲強化。雖然患兒在隨訪期間暫未發(fā)現(xiàn)占位病變，但Flanagan等[8]在一項納入102例患者的大樣本臨床研究中發(fā)現(xiàn)，約34%的患者合并有腫瘤，甚至高達66%的患者在相關(guān)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)后2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)新生腫瘤，提示我們在臨床工作及隨訪期間仍需監(jiān)測患兒有無合并腫瘤病變。

本研究中GFAP-A患兒腦電圖異常均以慢波為主，40%伴有癲癇波發(fā)放，其中75%（6/8）的患兒伴有驚厥發(fā)作，予免疫治療和抗癲癇治療后，患兒驚厥發(fā)作和癇樣放電均可緩解，與國內(nèi)外研究[12，20]結(jié)果類似。Theroux 等[21]曾報道過 1 例GFAP-A患兒腦電圖出現(xiàn)極端δ刷表現(xiàn)，本研究中29例完成腦電圖的患兒中，其腦電圖檢查結(jié)果均呈非特異性改變，未見極端δ刷。部分患兒視覺誘發(fā)電位結(jié)果異常，但無視力喪失。

本研究中12%的患兒在隨訪過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，3例為重疊綜合征患者。其中重疊綜合征患兒的免疫抑制劑使用率及復(fù)發(fā)率高于非重疊綜合征患兒，提示當(dāng)GFAP-A出現(xiàn)重疊綜合征時，早期應(yīng)用免疫抑制劑可能有效預(yù)防復(fù)發(fā)和緩解疾病癥狀。截至末次隨訪時間，97%的患兒預(yù)后良好，提示該病對免疫治療反應(yīng)好，預(yù)后好。

綜上所述，GFAP-A患兒臨床癥狀無特異性，若有原因不明的腦炎、腦膜炎、腦膜腦炎或脊髓炎，需警惕該病，早期完善GFAP-IgG檢測。目前該病對免疫治療反應(yīng)好，但其出現(xiàn)重疊綜合征時易復(fù)發(fā)，早期應(yīng)用免疫抑制劑可能預(yù)防復(fù)發(fā)和緩解疾病癥狀。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在任何利益沖突。