心臟手術后心源性卒中預防的研究進展*

盧壯壯 綜述,宋光民,白 霄 審校

(山東大學齊魯醫院心臟外科，濟南 250000)

心源性卒中是指由心臟內脫落的附壁血栓隨血流阻塞腦動脈，引起該動脈供血區腦組織缺血壞死，進而出現局灶性神經功能缺損。隨著醫療水平的不斷提高和發展，由高血壓、糖尿病、高血脂等危險因素所導致的腦卒中檢出率和治療率不斷提高，由各種致病因素所導致的腦卒中發生率整體下降，相應的心源性卒中比例則在升高[1]。2014—2018年韓國短暫性腦缺血發作和缺血性卒中患者中，心源性卒中占21.3%，高于2002—2010年的17.1%[2]；2012年，加拿大該數據曾高達56%，而2002年僅為26%[1]；我國目前的少數單中心研究報告顯示，該數據為8.4%～11.0%，但缺少大規模的流行病學研究[3]。心源性卒中是心臟外科手術后常見的并發癥，尤其是有房顫病史的患者。預防心臟手術后心源性卒中需要從消除房顫和預防血栓形成兩方面著手。

1 房顫的消除

1.1 導管射頻消融術(RFCA)

目前，房顫的治療主要包括藥物復律、電復律、RFCA等，RFCA效果優于藥物復律和電復律。RFCA適用于有癥狀且藥物控制不佳的房顫患者[4]。作為一種介入性治療，RFCA將器材通過動靜脈血管送至心臟病變處，升高局部組織溫度，促使病灶產生凝固性壞死，阻斷異常傳導束，以達到治療目的[5]。雖然RFCA已在臨床上廣泛應用，但術后復發率仍較高，成為了當前科研的重點。曾有單中心研究報道，26.5%的患者在術后出現復發[4]。該報道也指出，左房前后徑(LAD)>55 mm、估測腎小球濾過率(eGFR)≤60 mL·min-1·(1.73 m2)-1、早期復發(ERAF)、充血性心力衰竭、腦卒中/短暫性腦缺血發作(TIA)為RFCA術后房顫復發的獨立危險因素，作者總結的Nomogram風險模型對房顫復發的預測效能較好，有助于臨床做出正確決策。

1.2 鈣介導神經毒性抑制心房自主神經節(GP)

人類的心臟受自主神經系統網絡支配，豐富的交感和副交感神經通過持續相互交流，確保心輸出量適應局部血流需求的動態變化[6]。自主神經系統失調是導致心律失常的核心，調節自主神經系統成為治療房顫的一種新興方式[7]。自主神經匯聚于心外膜脂肪墊的多個GP，成為心房自主神經系統網絡的整合點。EVGENY等[8]在其研究中，向有陣發性房顫病史并行單純冠狀動脈旁路移植術(CABG)的患者，同期于心外膜脂肪墊注射肉毒桿菌毒素，其心臟術后房顫(POAF)發病率降低了77%，且無不良反應，不會增加重癥監護室時間、術后住院時間或任何其他術后并發癥。因而認為，在絕大多數這類患者中，POAF是一種短暫現象，GP的永久性破壞不應作為首選，暫時性GP阻滯即可產生良好的效果。MARK等[9]的研究認為，神經毒性損傷的關鍵介質是鈣離子(Ca2+)，生理條件下該介質控制多種細胞功能，包括細胞生長、分化和突觸活動。在神經元中，Ca2+的穩態對于維持細胞穩定性及突觸傳遞等功能尤為重要。細胞內Ca2+水平過高，超過神經元的緩沖能力時就會引起神經毒性。

HUISHAN等[10]率先進行的臨床研究中，將200例在非體外循環下行CABG的患者隨機分配到氯化鈣(CaCl2)注射組(n=100)和氯化鈉(NaCl)注射組(假手術組，n=100)。手術時，將CaCl2或NaCl注入心房的4個主要GP，即右前神經節叢(ARGP)、左下神經叢(ILGP)、右下神經叢(IRGP)、左上神經節叢(SLGP)。研究發現，心臟術中向心房GP注射CaCl2抑制GP的功能可將術后房顫風險降低63%，無明顯不良反應，且術后較少使用艾司洛爾和胺碘酮進行藥物輔助復律。GP的過度活躍促成了房顫的發生和維持，從GP到相鄰心房組織存在有效不應期(ERP)梯度，GP的過度興奮縮短了GP附近的心房ERP并增加了ERP梯度，進而引發房顫。反之，對GP的興奮性進行抑制能延長ERP，減小ERP梯度，有效抑制房顫的產生[11]。Ca2+介導的神經毒性抑制GP的功能，延長心房ERP，這可能是取得治療效果的基礎，這為心臟手術患者術后房顫的預防提供了新的治療思路(見圖1)。在最近的動物實驗中，JING等[11]人運用POAF相關犬模型，將CaCl2納米顆粒注入犬心房的主要GP，觀察到開胸術后7 d抑制了房顫的敏感性。Ca2+介導的神經毒性抑制了犬心房GP的興奮性，使犬術后心房ERP延長，有效抑制犬POAF的產生。這一觀點印證了HUISHAN等[10]結論的正確性。

1.3 左后心包切開術預防POAF

MARIO等[12]認為,心臟手術后心包內的積液或血栓會導致房顫，其有兩種可能的機制：心包內(特別是心房附近)的積液或血栓，可能會通過機械壓迫、局部炎癥和氧化應激引發POAF。他們提出假設：心臟手術同期行左后心包切開術，在膈神經后方切開4～5 cm的垂直切口，并從左下肺靜脈延伸到膈肌，將心包囊與左側胸膜腔連接起來，術后可以將心包內積液或血栓引流到左側胸膜腔，從而降低POAF發生率。作者將420例擬行心臟外科手術(包括CABG、主動脈瓣及升主動脈手術)患者隨機分配到左后心包切開術組(n=212)和無干預組(n=208)，入選的患者POAF風險相對較低，并排除了既往有房性心律失常病史、接受二尖瓣或三尖瓣手術的患者。結果顯示，心臟外科手術中同時行左后心包切開術能明顯降低POAF發生率(17%vs.32%)，且不會增加術后并發癥風險。這一研究結果，為臨床預防POAF提供了新的探索(見圖1)。

圖1 消除房顫最新研究結果

1.4 microRNA(miRNA)治療

miRNA是由18～25個核苷酸組成的內源性非編碼單鏈小RNA，在不同類型的組織和細胞中都有表達，miRNA與靶基因(mRNA)結合后調控靶基因表達。miRNA通過介導離子通道和纖維化分別在電重構、結構重構的過程中引發房顫[13]。

在房顫發生時，患者心房肌細胞內的離子通道會發生電重構。在離子通道蛋白發生改變的過程中，有多種miRNA參與。研究發現，miR-328、miR-208a/b、miR-21、miR-499是參與調控維持“鈣穩態”發揮主要作用的L型鈣通道蛋白[14]，這些基因在房顫患者體內過表達[15-18]。關于鉀通道，Kir2.1蛋白是房顫電重構的一個標志，動物實驗中，miR-1、miR-499、miR-26a/b、miR-30d過多或過少表達，調控鉀通道蛋白的表達，縮短ERP，誘發房顫[19-22]。而miR-192-5p則是通過調控鈉通道NaV1.5的編碼基因SCN5A來發揮作用[23]，誘發房顫。見圖2。

miRNA通過與離子通道表面的通道蛋白編碼基因相結合，調控離子通道，介導電重構；miRNA也可通過調節信號通路促使心房纖維化，介導結構重構而誘發房顫。

結構重構會提高房顫發生率，結構重構主要表現為心房纖維化。研究表明，miR-21通過轉化生長因子(TGF)-β1/Smad7信號通路介導心房纖維化[24]，miR-30c則可抑制TGF-β1的表達[25]。miR-132對結締組織生長因子(CTGF)的表達有抑制作用，過表達miR-27b通過調控靶基因ALK5/Smad-2/3信號通路抑制心房纖維化[26-27]。大鼠實驗中，誘導房顫后心肌梗死相關轉錄本(MIAT)的表達明顯增加，而miR-133a-3p的表達相對降低[28]。miR-23b-3p和miR-27b-3p通過靶向TGFBR3，促進人心房成纖維細胞中Smad3的激活，從而促進心房纖維化[29]。可推測，上述易感因素均可作為基因治療的靶點，且miRNA在外周血中穩定表達亦可成為診斷依據。盡管目前miRNA尚未應用于房顫的臨床領域，但已被更多學者重視。

2 血栓形成的預防

2.1 抗栓藥物的應用

預防血栓形成最直接的方法就是采用抗栓藥物治療。抗血小板藥物(包括阿司匹林和氯吡格雷)雖可降低卒中發生率，但有不可忽視的出血風險。有研究指出，對于卒中風險較高的房顫患者，推薦長期口服抗凝藥物[30]。CONNOLLY等[31]研究證實，聯合口服阿司匹林和氯吡格雷預防卒中效果劣于抗凝治療(2.39%vs.1.40%，P=0.001)，但出血風險明顯增加(15.40%vs.13.21%，P=0.001)。抗凝藥物(包括維生素K拮抗劑華法林)能降低64%的卒中發生率及26%的致死率，同時華法林需要長期監測國際標準化比值(INR)，患者達標率低，易造成出血風險[32-33]。目前，新型口服抗凝藥達比加群和利伐沙班雖然療效優于華法林，但其價格昂貴，對患者腎功能有較高要求，臨床上未能普遍使用[33]。但目前尚未有研究充分證明，有其他治療方案可完全替代抗栓藥物。

2.2 左心耳(LAA)干預

LAA能調節壓力和容量負荷，這與其自身解剖結構有關。LAA內有粗大的梳狀肌，使其具有較強的收縮功能和順應性。LAA還具有強大的分泌功能，LAA中，心房鈉尿肽(ANP)顆粒濃度約占總量的30%，是左心房其余結構的40倍，具有利尿排鈉作用。在調節左心房的壓力和容量負荷方面，LAA不僅通過舒縮等機械作用，還能通過調節ANP分泌來調節血容量。

房顫患者中形成的血栓大多位于LAA，因此外科手術領域預防心源性卒中多進行LAA干預，學者對此已有廣泛共識。外科手術干預包括LAA切除、結扎、夾閉，內科常用LAA封堵術。這些方法都能降低心源性卒中發生率，但是研究表明，LAA切除的殘端更易形成血栓，LAA結扎及切除均會影響LAA的分泌功能，ANP分泌減少會導致水鈉潴留，引發血流動力學障礙，這是目前關于LAA干預的爭議焦點。而LAA封堵術則可能避免這些問題，DHANUNJAYA等[34]進行LAA結扎術(n=38)和經導管LAA封堵術(n=39)的對照試驗,發現LAA結扎術后ANP明顯降低，隨訪3個月后才恢復正常，而經導管LAA封堵術則沒有出現該情況，可見LAA封堵術優于LAA結扎術。左心耳夾閉術(LAAO)是新興手術，外科手術時用自動閉合的心耳夾將LAA夾閉，其能顯著降低卒中發生率，但LAAO在前期應用同樣面臨爭議，存在增加心力衰竭風險、喪失或減弱調節壓力與容量負荷的可能[35]。見圖3。

LAA干預對于減少術后心源性卒中事件有效，但不良反應使其飽受爭議。LAAOSⅢ研究結果證實了LAAO的良好效果。

LAAOSⅢ多中心研究結果為LAAO提供了可靠的證據[35]。該研究選取擬接受心臟外科手術、患有心房顫動且卒中風險較高患者，隨機分為兩組，觀察組為術中同期行LAAO，對照組則不處理LAA，術后隨訪期間兩組均常規口服抗凝劑。結果顯示，與對照組比較，觀察組能降低卒中或全身性栓塞發生率約1/3。但由于未將LAAO的效果和抗凝劑進行對比，并不能得出LAAO可替代抗凝劑的結論。有學者針對LAAO的爭議，也對LAAO可能存在的弊端進行了證明，兩組間出現圍手術期心力衰竭或死亡的發生率并無顯著差異。可推測，外科手術時同期行LAAO能顯著降低卒中或栓塞事件發生率。更重要的是，相比經皮LAA封堵術，封堵物作為異物本就存在血栓形成風險，而LAAO是在心臟外部進行操作，能有效減少并發癥。目前，LAAO能否替代抗凝劑仍需更多的臨床研究。若成為可能，這將為出血風險較高的患者預防卒中或栓塞事件提供新的選擇。THOMAS等[36]的少量病例報道已證實了這一點。

3 小結與展望

心源性卒中發生率越來越高，心臟手術圍手術期預防尤其重要。本綜述從兩個方面闡述了目前研究的前沿。術中同期在心房主要GP注射CaCl2，由鈣介導的神經毒性抑制心房GP，可預防POAF的發生。同時，學者也從基因層面研究關于miRNA調節不同通路，進而調節通道蛋白來影響ERP，推測這一研究結果可能與鈣介導的神經毒性抑制房顫的研究相呼應，同時也可能是miRNA與房顫關系的研究結果，可應用于臨床的例證。術中同期行左后心包切開術預防POAF是目前較為創新的探索，但筆者認為，仍需多中心的研究加以佐證。左心耳閉合術操作簡單，手術風險小，并發癥較少。LAAOSⅢ的研究結果回答了關于LAAO的諸多疑問。

心源性卒中仍是困擾醫學界的諸多難題之一，鑒于此，本文展示的新觀點有利于解決這一臨床問題，使心源性卒中的預防方面有了進一步探索。在此基礎上，可從以下多個方面進一步考慮：(1)進一步優化RFCA，應用復發風險預測評分系統，對房顫復發風險較高的患者及時處理；(2)臨床可應用CaCl2的神經毒性預防POAF，減少心源性卒中的發生，同時也可探索基因研究中提到的鉀、鈉介導神經毒性能否抑制房顫；(3)相關基因研究中提到的miRNA可用于患者房顫的預測、診斷和治療，隨著對致病機制研究的深入，未來有望在基因層面針對特定的致病基因進行靶向治療；(4)就左后心包切開術進行更多的臨床研究；(5)左心耳干預尤其是LAAO在預防心源性卒中方面具有較高的研究價值，期待未來的前瞻性研究。