降鈣素在老年腰椎管狹窄癥非手術治療中的效果研究*

賈 璞，陳 浩，包 利，馮 飛，侍 管，單建林，唐 海

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院骨科，北京 100050)

腰椎管狹窄癥(LSS)是老年人群常見的脊柱疾病之一，常見癥狀為神經源性跛行，表現為行走一定距離或時間后出現一側和雙側腰部酸痛、下肢麻木、乏力以致跛行，休息數分鐘后可以緩解，行走后癥狀再次出現[1]。LSS的發病原因主要是腰椎間盤的退變、膨出或突出，以及腰椎小關節增生內聚、黃韌帶增生肥厚、椎體后緣骨贅形成等一系列繼發改變，造成相應腰椎管狹窄，壓迫硬膜囊及神經根，進而引起相應臨床癥狀。手術是治療LSS的重要外科方法，近年來LSS的手術率逐漸增加，但是非手術治療仍然占有非常重要的地位[1]。骨質疏松是增齡性疾病，依據近10年的數據,我國中老年人群骨質疏松患病率約為23%，60歲以上人群可達36%[2]，骨量低下患者人群更加龐大，且該數據將隨著人口老齡化加劇而不斷增長，臨床中LSS合并骨質疏松的老年患者亦將不斷增多。降鈣素作為一種常用的抗骨質疏松藥物，已廣泛應用于臨床[3]。本研究以LSS合并骨質疏松老年患者作為研究對象，分析降鈣素對LSS治療的作用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年5月至2021年5月本院骨科門診老年LSS患者作為研究對象。納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)有典型的間歇性跛行癥狀；(3)計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)結果符合LSS的表現，腰椎前后徑<12 mm；(4)符合骨質疏松診斷標準，即有髖部或椎體脆性骨折史，雙能X射線骨密度儀(Hologic Discovery QDR Wi,USA)測量腰椎1～4、股骨頸或全髖任意一部位骨密度(BMD)≤-2.5，低骨量(BMD>-2.5～-1.0)+肱骨近端、骨盆或前臂遠端脆性骨折史。排除標準：(1)重度腰椎管狹窄，手術指征明顯可耐受手術治療者；(2)下肢活動障礙，包括腦血管病、重度膝骨關節病者；(3)嚴重心肺功能障礙，肝、腎功能不全及惡性腫瘤者。

1.2 方法

所有患者口服碳酸鈣(600～900 mg/d)、骨化三醇(0.5 μg/d)，鰻魚降鈣素(依降鈣素注射液，日本旭化成制藥株式會社)起始劑量為20 IU肌肉注射，1次/周，療程≥12周。

1.3 觀察指標與評價方法

評估時間為治療前和第12周治療結束，記錄以下內容。(1)行走時的下肢疼痛：由視覺模擬量表(VAS)評估(0～10分)，患者依據自己的疼痛程度提供相應的分數：0分表示無疼痛，10分表示最劇烈疼痛，分數越高說明疼痛程度越重。(2)Oswestry功能障礙指數(ODI)：包括疼痛程度及日常活動等10個方面，主要評價患者各項生活功能情況。患者根據自己情況給每個問題打分(0～5分)，ODI=總分/50×100%。(3)行走距離評分：要求患者以步速在平地上行走，直到因神經源性跛行疼痛而被迫停止。評分采用曾雌茂計分法，>1 000 m記3分，500～<1 000 m記2分，100～<500 m記1分，<100 m記0分。(4)不良反應：記錄患者注射降鈣素后出現的不良反應，包括惡心、嘔吐、過敏反應等。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 患者一般資料

依據入排標準共入組40例患者，38例患者完成12周治療和隨訪。其中男6例，女32例；年齡60～89歲，平均(72.87±9.02)歲；60～69歲18例，>69～79歲9例，>79～89歲11例。CT或MRI符合LSS表現，其中單節段狹窄11例，多節段狹窄27例(≥2個節段)。所有患者在接受肌肉注射降鈣素治療12周均未出現嚴重不良反應，無過敏和嘔吐發生，其中有2例患者出現一過性的手、面部潮紅。

2.2 患者治療前、后的臨床療效比較

治療12周后，患者行走時下肢VAS評分由治療前的(5.18±1.14)分降至(2.31±0.99)分，差異有統計學意義(P<0.05)；行走距離評分由治療前的(1.68±0.70)分升至(2.42±0.64)分，差異有統計學意義(P>0.05)；ODI則由治療前的(51.99±9.71)%降至(32.14±4.70)%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1和圖1。

表1 治療前后VAS、行走距離評分和ODI比較

*：與治療前比較，P<0.05。

2.3 典型案例改善情況

某女性患者，X線/MRI檢查顯示腰椎退行性改變嚴重(圖2A、圖2B)，腰椎管狹窄(圖2C、圖2D)。患者治療前行走時下肢疼痛VAS評分6分，行走距離約500 m，降鈣素治療后VAS評分2分，行走距離約1 000 m，ODI亦明顯改善。

A：腰椎正位X線片；B：腰椎側位X線片；C：腰椎矢狀位核磁；D：腰椎軸位核磁(L3～L4)。

某男性患者，X線/CT檢查顯示腰椎退行性改變，側彎合并旋轉畸形(圖3A、圖3B)，多節段腰椎管狹窄(圖3C、圖3D)，行走時下肢疼痛VAS評分7分，行走距離約200 m，降鈣素治療后VAS評分3分，行走距離約600 m，生活質量得到改善。

A：腰椎正位X線片；B：腰椎側位X線片；C：腰椎CT軸位(L4～L5)；D：腰椎CT軸位(L5～S1)。

3 討 論

LSS是由先天性或后天因素所致的腰椎椎管或椎間孔狹窄，造成腰椎相應的神經受壓及血液循環障礙，引起下肢或臀部疼痛，典型表現為神經源性跛行[4]。隨著我國人口老齡化趨勢的加劇，老年LSS患者數量不斷上升。LSS會嚴重影響患者的生活質量，是需要解決的健康問題。目前，關于LSS神經癥狀發生的機制尚不明確，可能與以下因素有關。(1)機械壓迫和炎性因子釋放。各種致病因素導致椎管容積減少，椎管內壓力增大，壓迫或刺激馬尾神經，導致感覺、運動神經功能障礙，當直立或行走時椎管生理前凸加大，椎管容積進一步減少，使得癥狀加重，而休息或彎腰時癥狀緩解。神經根受到機械壓迫引發炎性反應，釋放炎癥細胞因子如組胺、前列腺素、P物質等，引起急性疼痛發作并加重局部水腫。(2)微循環障礙。由于椎管內壓力增加，靜脈充血引起的血管壁壓力增高，進而導致動脈缺血和相對缺氧狀態。(3)神經缺血加重。當直立或行走時，馬尾神經及神經根對血液供應需求相應增加，而椎管內壓力的增加反而引起神經血供障礙，加重神經缺氧狀態，進而引起神經源性跛行癥狀。

非手術治療的主要目的是減輕LSS患者的疼痛和提高其生活質量。LSS的藥物治療主要包括非甾體類消炎藥(NSAIDs)、肌肉松弛劑、皮質類固醇、抗抑郁劑等[5]。PORTER等[6]在首次提出降鈣素能有效治療LSS，近年來陸續有研究應用降鈣素治療LSS，取得了較好的臨床療效[7-10]。一項納入40例LSS患者的雙盲隨機對照試驗(RCT)[7]顯示，降鈣素(100 IU，每2天注射1次)有明顯的的鎮痛作用，可安全有效地緩解患者癥狀。另一項RCT研究[11]納入了90例LSS患者，分別隨機接受了降鈣素、加巴噴丁及安慰劑治療8周(每組30例)，降鈣素治療組在療效方面比其他2組更加有優勢。但是關于降鈣素治療LSS的機制目前尚不明確，可能與以下原因有關。(1)降鈣素本身具有較好的止痛效果，能直接作用于中樞神經相關受體達到止痛作用。降鈣素可激活阿片類受體，刺激β內啡肽的釋放[12]及抑制前列腺素E2合成[13]。研究報道，降鈣素在治療骨質疏松性椎體壓縮骨折引起的急性腰疼方面，甚至比NSAIDs更加有效[14]。降鈣素對于神經性疼痛也有較好的緩解作用。動物實驗[15]顯示，降鈣素通過抑制與瞬時受體電位ankyrin-1和melastatin-8相關的細胞信號傳導而達到止痛作用，可減輕奧沙利鉑和紫杉醇誘發的痛覺過敏。本研究中治療后患者的VAS評分較治療前明顯緩解，亦顯示了其較好的止痛作用。(2)降鈣素可改善椎管內血流運送，減輕椎管內微循環壓力。PORTER等[6]報道降鈣素通過“血液分流”機制治療神經源性間歇性跛行，其可使骨骼組織血液減少，從而增加神經組織供血，改善患者跛行癥狀。也有研究顯示，降鈣素在硬膜外軟組織可以起到擴張血管作用[16]。降鈣素能降低去甲腎上腺素引起的動脈收縮，選擇性改善神經病變大鼠動脈收縮功能，從而減輕局部循環異常[17]。此作用恰好解釋了降鈣素如何改善腰椎管狹窄引起的微循環障礙和神經缺血，從而減輕間歇性跛行癥狀。(3)其他機制研究。降鈣素可減緩關節軟骨的退變，延緩脊柱小關節炎的發展。降鈣素可促進關節軟骨細胞膠原蛋白和蛋白多糖表達。降鈣素既可以作用于軟骨下骨，也可以直接作用于軟骨細胞，從而治療骨關節炎[18]，進而延緩退行性LSS病程[19-20]。降鈣素針對骨質疏松或骨質疏松椎體骨折的治療，可以減輕或延緩脊柱失穩引發或加重腰椎管狹窄[21]。骨質疏松的治療也可以延緩LSS進程。

降鈣素在LSS治療中的應用仍存在爭議，不少研究并不支持其有較好的療效。PODICHETTY等[22]報道的雙盲RCT研究結果顯示，使用鼻噴降鈣素緩解LSS癥狀的效果并不優于安慰劑。TAFAZAL等[23]的研究結果顯示，使用4周鼻噴降鈣素200 IU和安慰劑比較，未見明顯效果。CORONADO-ZARCO等[24]meta分析結果顯示，降鈣素對于治療神經源性跛行的LSS患者并沒有益處。2013年，北美脊柱學會(NASS)循證臨床指南制定委員會制定了LSS診斷和治療的循證臨床指南，指出藥物治療LSS的證據不足(包括降鈣素)[25]。之所以產生這種偏差，可能是因為缺乏高質量的臨床研究，以及肌肉注射降鈣素與鼻噴給藥的生物利用率差異[8]。給藥途徑、給藥劑量的不同可能會導致不同的研究結果。本研究中，患者均采用肌肉注射降鈣素，消除了不同劑型引起的差異。

降鈣素是由人甲狀腺濾泡旁C細胞分泌，其與甲狀旁腺素、活性維生素D是三大調鈣激素。目前，臨床中使用的降鈣素主要用于治療高鈣血癥和骨質疏松及相關的疼痛。其主要通過抑制破骨細胞的活性，降低骨鈣轉換來治療骨質疏松及相關癥狀，不僅可以有效地緩解骨痛，還能增加骨密度，降低脆性骨折的發生[26]。和本研究類似，林華等[10]認為降鈣素不僅可以同于治療骨質疏松，緩解骨質疏松骨痛，改善骨質量，還能改善馬尾神經血供，緩解LSS患者行走能力；具有雙重治療作用的降鈣素是LSS合并骨質疏松患者的一種治療選擇。

綜上所述，降鈣素應用于LSS合并骨質疏松的老年人群治療，可以緩解下肢疼痛，改善功能，獲得理想的臨床療效。關于降鈣素治療LSS的高質量研究不多，不同研究還存在各種差異(給藥途徑、劑量、療程及患者選擇及評價體系等)，這種臨床異質性可能會導致不同的研究結果。因此，需要更多高質量的RCT研究來證實降鈣素治療LSS的有效性。