不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG監(jiān)測對HIE遠(yuǎn)期神經(jīng)預(yù)后的評估價值*

黃 萍，陶美姣

(廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院/廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院兒科，南寧 530001)

隨著我國新生兒窒息復(fù)蘇術(shù)在各級醫(yī)院的推廣普及和技術(shù)精進(jìn)，越來越多的新生兒得以被拯救，但由于窒息引起的繼發(fā)性腦損傷發(fā)生率也有明顯的升高趨勢。圍生期窒息導(dǎo)致的缺氧缺血性損傷被稱之為新生兒缺氧缺血性腦病(HIE),是全世界范圍內(nèi)新生兒圍生期死亡和后期神經(jīng)發(fā)育異常的主要原因。目前，除了依據(jù)臨床癥狀結(jié)合神經(jīng)影像學(xué)檢查做出診斷外，越來越多的證據(jù)證明，振幅整合腦電圖(aEEG)監(jiān)測能更好地明確HIE的病情分度并預(yù)測神經(jīng)結(jié)局[1-2]。國內(nèi)的研究多數(shù)集中在出生后某個時間片段aEEG背景活動與病情分度、短期預(yù)后的相關(guān)性上，得出的結(jié)論為重度異常aEEG與神經(jīng)不良預(yù)后結(jié)局呈正相關(guān)[3-4]。而國外研究則發(fā)現(xiàn)，部分重度異常aEEG患兒隨訪至2歲神經(jīng)預(yù)后良好[5-6]，提示片段性aEEG背景活動不一定能夠作為單獨(dú)預(yù)測HIE遠(yuǎn)期預(yù)后的可靠指標(biāo)。本研究采集生后2～72 h的aEEG數(shù)據(jù)，分為2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h等4個不同時間節(jié)點(diǎn)組和背景模式演變組，研究不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類及aEEG背景模式演變對足月HIE患兒遠(yuǎn)期不良神經(jīng)預(yù)后的預(yù)測價值。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月至2020年9月在本院新生兒重癥監(jiān)護(hù)室住院治療的足月HIE患兒55例，記錄aEEG數(shù)據(jù)并隨訪至出生后15月齡的神經(jīng)行為發(fā)育指標(biāo)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)HIE的診斷符合2006年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組關(guān)于該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分度標(biāo)準(zhǔn)；(2)出生時胎齡≥37周且<42周。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)早產(chǎn)或過期產(chǎn)兒；(2)合并因其他疾病而誘發(fā)腦損傷或腦功能異常者；(3)伴有遺傳代謝性或先天性因素引起的腦損傷；(4)病例資料缺失及無法隨訪者。所有納入病例均經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 方法

采用意大利EB-Neuro公司生產(chǎn)的Galileo NeMus2+型腦功能監(jiān)護(hù)儀，對所有研究對象出生后2～72 h進(jìn)行aEEG持續(xù)監(jiān)測。按照國際10/20系統(tǒng)放置法，選取導(dǎo)聯(lián)中對缺氧缺血部位敏感的C3-P3及C4-P4雙極導(dǎo)聯(lián)作為信號采集點(diǎn)，避開頭顱血腫、產(chǎn)瘤等部位引起的假性不對稱圖形，確保兩電極間距離為75 mm，記錄參數(shù)：敏感度7 μV/mm，低頻濾波0.5 Hz，高頻濾波50 Hz，時間分辨率30 s/p。閱圖由本院新生兒臨床醫(yī)師及具備兒童電生理資質(zhì)的腦電圖醫(yī)師依次完成，腦電圖結(jié)論存在爭議時剔除該病例。aEEG背景活動分類[(1)～(5)]及模式演變[(6)～(9)]的判讀根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組提出的標(biāo)準(zhǔn)，分為以下9個類型[7]。(1)連續(xù)圖形(C)：下邊界振幅波動在5～10 μV，上邊界振幅波動在10～25 μV；(2)不連續(xù)圖形(DC):下邊界<5 μV，上邊界>10 μV；(3)持續(xù)性低電壓(CLV)：邊界基本維持在5～10 μV；(4)爆發(fā)-抑制(BS)：下邊界恒定在0～1(2)μV，暴發(fā)振幅>25 μV;(5)電靜息(FT)：振幅<5 μV；(6)由DC演變?yōu)镃(CN);(7)由C/DC演變?yōu)橹囟犬惓D形(PTS);(8)由重度異常背景演變?yōu)镃/DC(IWN)；(9)持續(xù)重度異常圖形(PS)[8]。aEEG判讀標(biāo)準(zhǔn)為：(1)正常，C不伴驚厥；(2)輕度異常，C伴驚厥，DC伴或不伴驚厥；(3)重度異常，CLV、BS、FT伴或不伴驚厥。

1.3 神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的評估標(biāo)準(zhǔn)

所有研究對象均定期兒童神經(jīng)專科門診隨訪至15月齡，隨訪內(nèi)容包括體格發(fā)育、Amil-Tison神經(jīng)運(yùn)動測定和蓋澤爾發(fā)育量表(GDS)。本研究遠(yuǎn)期神經(jīng)預(yù)后判斷標(biāo)準(zhǔn)為：預(yù)后好，存活患兒無智力缺陷、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)異常，發(fā)育商≥75分；預(yù)后差，發(fā)育商<75或死亡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組HIE患兒基本資料比較

本研究最初選擇符合條件的55例足月HIE患兒納入研究，最終剔除9例患兒，原因包括：aEEG記錄數(shù)據(jù)不可用者2例；aEEG結(jié)果判讀意見無法統(tǒng)一1例；未能在生后2 h內(nèi)進(jìn)行aEEG檢查者1例；失訪患兒5例。最終，剩余46例患兒，分為預(yù)后好的觀察組32例，預(yù)后差的對照組14例(其中72 h內(nèi)死亡1例)。2組間性別、胎齡、出生體重、生產(chǎn)方式等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 2組患兒基本資料比較

2.2 不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類及背景模式演變的判斷準(zhǔn)確度比較

若背景分類在時間節(jié)點(diǎn)內(nèi)有改變者，以該節(jié)點(diǎn)內(nèi)所包含的大部分圖形作為判讀標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)診斷試驗(yàn)評價分析顯示，不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類、aEEG背景模式演變與遠(yuǎn)期神經(jīng)結(jié)局存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，其中aEEG背景模式演變組LR值最高；時間節(jié)點(diǎn)組中>24～48 h組LR值最高，見表2、3。

表2 兩組不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG背景活動分類例數(shù)統(tǒng)計(n)

表3 兩組aEEG背景模式演變例數(shù)統(tǒng)計(n)

2.3 不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類及背景模式演變對HIE遠(yuǎn)期預(yù)后不良的價值

以2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h組aEEG單一背景活動分類及背景模式演變結(jié)果作為檢驗(yàn)變量，以預(yù)后情況作為二分類變量，各組對應(yīng)的曲線下面積(AUC)及95%置信區(qū)間(CI)分別為0.609(95%CI=0.455～0.762)，0.652(95%CI=0.508～0.796)，0.671(95%CI=0.525～0.816)，0.660(95%CI=0.512～0.807)，0.800(95%CI=0.677～0.922)。雖然生后各時間節(jié)點(diǎn)aEEG所對應(yīng)的AUC都大于0.55，但只有背景模式演變組AUC大于0.75，表明雖然各組對HIE預(yù)后不良的預(yù)測均有一定價值，但只有aEEG背景模式演變在預(yù)測HIE遠(yuǎn)期預(yù)后不良有更可靠的價值。

3 討 論

關(guān)于aEEG用于評估新生兒腦損傷，最早可追溯至二十世紀(jì)80年代。回顧近10年的aEEG發(fā)展史，不難發(fā)現(xiàn)，aEEG監(jiān)測因其操作簡便、易分析、早期即可床邊無創(chuàng)式連續(xù)監(jiān)測等優(yōu)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于診斷及評價早產(chǎn)兒腦發(fā)育成熟度、新生兒驚厥、腦室內(nèi)出血/梗死、代謝性腦病等諸多領(lǐng)域，并得到普遍認(rèn)可。目前，已有大量研究證實(shí)，aEEG對HIE神經(jīng)結(jié)局預(yù)測有較高的敏感度及特異度。李花等[9]收集了86例足月HIE患兒出生后6～12 h的aEEG數(shù)據(jù)，并與其18月齡時的神經(jīng)學(xué)預(yù)后進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，aEEG異常分度與神經(jīng)不良預(yù)后相關(guān)性較強(qiáng)(r=0.71、Se=84.4%、Sp=97.6%)。但也有學(xué)者得出了不同的結(jié)論。HENDRIK等[10]持續(xù)監(jiān)測重度窒息新生兒72 h的aEEG情況，發(fā)現(xiàn)出生后12 h aEEG背景活動與2歲時預(yù)后相關(guān)性明顯降低(r=0.47、Se=48%、Sp=87%)。一項(xiàng)包含160例足月HIE患兒的大樣本研究顯示，即使出生后早期aEEG背景活動為CLV甚至FT的重度HIE患兒，若能在24 h內(nèi)恢復(fù)為連續(xù)性背景活動，這部分患兒中61%神經(jīng)預(yù)后正常或僅有輕度殘疾[11]。另有研究指出，通過神經(jīng)行為檢查手段而非單純依靠aEEG評估HIE預(yù)后，可為臨床帶來更加可靠的預(yù)測價值[12]。因此推測，單純監(jiān)測出生后早期aEEG會降低對HIE患兒預(yù)后的判斷能力。目前，國內(nèi)研究大多選取時間片段性aEEG背景異常分度來預(yù)測HIE患兒的短期神經(jīng)預(yù)后，忽略了動態(tài)變化的aEEG背景模式演變對于預(yù)測準(zhǔn)確度的影響。本研究選取2～12 h、>12～24 h、>24～48 h、>48～72 h等4個不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類，以及出生后2～72 h aEEG背景模式演變共5種分組，探討不同時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類和aEEG背景模式演變對足月HIE患兒遠(yuǎn)期不良神經(jīng)預(yù)后的預(yù)測價值。本研究時間節(jié)點(diǎn)分段依據(jù)如下。(1)窒息所致的第1個腦損傷高峰于缺氧缺血后6～8 h出現(xiàn)，>12～24 h到達(dá)第2個高峰[13]；當(dāng)前文獻(xiàn)的爭議點(diǎn)集中在生后早期(24 h內(nèi))的aEEG異常率是否可作為預(yù)測HIE不良預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。(2)生后第2個24 h開始進(jìn)入HIE的缺血再灌注期，這一階段雖然有神經(jīng)元壞死和細(xì)胞凋亡，但是很多HIE的治療手段例如壓低溫療法和腦保護(hù)措施已經(jīng)開始實(shí)施，且在患兒機(jī)體達(dá)到一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)，該時間節(jié)點(diǎn)監(jiān)測到的aEEG結(jié)果是否會影響HIE預(yù)后判斷的準(zhǔn)確度值得關(guān)注。(3)生后第3個24 h是否還存在HIE神經(jīng)癥狀是臨床區(qū)分HIE輕重度的主要標(biāo)準(zhǔn)，但由于臨床診斷具有延遲性，幾乎很少有研究對該時間節(jié)點(diǎn)的aEEG數(shù)據(jù)與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。KOSKELA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于曾經(jīng)接受亞低溫療法的HIE患兒而言，生后72 h左右的aEEG背景異常分度會帶來最大的陽性預(yù)測值(95.7%)及LR(24.0)。我國新生兒aEEG專家共識明確指出，具有腦病癥狀和/或腦電圖持續(xù)異常者應(yīng)最少監(jiān)測72 h[7]。

以往已有諸多研究證實(shí)，依靠不同時間節(jié)點(diǎn)內(nèi)aEEG單一背景分類評估HIE預(yù)后有顯著優(yōu)越性，但本研究系將aEEG隨時間演變作為一個連續(xù)整體進(jìn)行評估的研究，并引入背景模式演變的分類和定義。本研究結(jié)果顯示，各時間節(jié)點(diǎn)aEEG背景活動分度與HIE遠(yuǎn)期預(yù)后均有相關(guān)性(P<0.05)，且通過比較LR發(fā)現(xiàn)背景模式演變比任何時間節(jié)點(diǎn)的單一背景活動分度帶來的預(yù)測準(zhǔn)確度更高(LR=25.44，P<0.001)，預(yù)測能力最佳，ROC曲線下面積最大(AUC=0.80)。這與ELIZABETH等[8]的研究結(jié)果相似，說明aEEG的趨勢變化可能比單個時間段的監(jiān)測結(jié)果更具指導(dǎo)意義。近期國外一項(xiàng)研究顯示，動態(tài)監(jiān)測aEEG與臨床癥狀相結(jié)合有助于預(yù)后風(fēng)險的評估[15]。因?yàn)閯討B(tài)監(jiān)測aEEG除了有助于評估患兒預(yù)后外，也在一定程度上反映了實(shí)時治療方案對目前病情控制的有效程度。本研究結(jié)果還顯示，在不同的時間節(jié)點(diǎn)組中，>24～48 h組的aEEG結(jié)果預(yù)測準(zhǔn)確度最高。HENDRIK等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在常溫治療的HIE患兒中，出生后24～36 h異常aEEG對預(yù)后不良的預(yù)測值最大。俞赟等[16]研究也表明，這一時期的睡眠覺醒周期(SWC)預(yù)測足月窒息新生兒發(fā)育商異常的特異度(87.5%)及陰性預(yù)測值(89.1%)較高。綜合以上資料可以得出，48 h左右的aEEG結(jié)果對預(yù)后估算的價值略高于出生后早期。

在本研究中，aEEG背景模式演變CN所占的比例最高(31.25%)，其次為C(15.63%)，這兩種模式普遍預(yù)后較好。而背景模式演變PTS、IWN、PS預(yù)后較差，這與國外的研究結(jié)果相符[17]。本研究中，1例重度HIE患兒從監(jiān)測初始至生后8.4 h為CLV，在生后12.2 h轉(zhuǎn)變?yōu)镈C，生后21.5 h轉(zhuǎn)為C，并在生后30.6 h出現(xiàn)SWC，最終預(yù)后良好。而另一案例監(jiān)測至死亡時間(生后42.6 h)表現(xiàn)為BS轉(zhuǎn)為FT。說明任何一種腦電背景分度與預(yù)后的相關(guān)性均與監(jiān)測時間有關(guān)。生后6 h內(nèi)aEEG正常及輕度異常者神經(jīng)預(yù)后良好。但是，生后6 h內(nèi)重度異常的aEEG并非預(yù)后不良的獨(dú)立因素[18]。有研究指出，生后早期背景活動為BS者(25例)，其中近半數(shù)在24 h內(nèi)轉(zhuǎn)為連續(xù)性圖形，隨訪至18月齡時有2例有輕度殘疾，4例正常。而BS持續(xù)24 h無變化者多在新生兒期死亡或雖存活但有嚴(yán)重殘疾[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，某些早期重度異常aEEG在出生后24 h內(nèi)背景改善者，在2歲時也可預(yù)后良好，可見遠(yuǎn)期預(yù)后與aEEG改善速度有一定關(guān)系[20]。ELIZABETH等[8]證實(shí)，背景模式的演變過程與任一時段的腦電模式比較，均更能判斷預(yù)后；其由此得出時間閾值，即在生后15.5 h前未能改善到不連續(xù)背景模式，45.5 h前沒有出現(xiàn)SWC，78 h前沒有完全恢復(fù)到連續(xù)正常電壓，均與死亡或遠(yuǎn)期預(yù)后不良密切相關(guān)。這與本研究2～12 h組LR值最低，AUC值最小的結(jié)果相似。

本研究存在局限性，除了樣本量較小外，也缺乏SWC的相關(guān)統(tǒng)計和分析。SWC的變化是評判預(yù)后的另一個特征。雖然SWC最終幾乎都會出現(xiàn)在所有的存活者中，甚至8%的新生兒死亡者中，但SWC恢復(fù)的時間與HIE的嚴(yán)重程度有關(guān)，36 h左右出現(xiàn)SWC預(yù)測新生兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后好壞的準(zhǔn)確度達(dá)82%[21]。本研究如果結(jié)合SWC和背景演變綜合分析，對預(yù)后的判斷會更準(zhǔn)確。另外，回顧失訪病例的aEEG結(jié)果均為正常或輕度異常，在前期的定期隨訪中神經(jīng)發(fā)育在正常同齡兒水平，這會導(dǎo)致隨訪結(jié)果中預(yù)后差的比例偏高，從而導(dǎo)致研究對象存在一定的選擇性偏差。

綜上所述，aEEG背景模式演變對足月HIE患兒遠(yuǎn)期神經(jīng)預(yù)后的預(yù)測價值高于任意時間節(jié)點(diǎn)aEEG單一背景活動分類的預(yù)測價值。出生后12 h內(nèi)重度異常的aEEG如果能在24 h左右轉(zhuǎn)為正常或輕度異常的aEEG背景，其預(yù)后不一定會差。建議有條件的新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房對HIE患兒持續(xù)進(jìn)行aEEG監(jiān)測，提高HIE遠(yuǎn)期神經(jīng)預(yù)后判斷的準(zhǔn)確度。