血清Hcy、hs-CRP、CysC水平在缺血性腦卒中患者腦微出血發生及預后中的應用

李寅珍 張晶文 鄭永強

(三峽大學第二人民醫院 宜昌市第二人民醫院神經內科，湖北 宜昌 443000)

缺血性腦卒中是臨床上最為常見的腦卒中類型，約占腦卒中病例總數的70%，其發病機制為腦部供血動脈狹窄或堵塞而引起的腦部供血不足，并最終導致腦組織壞死的病癥〔1,2〕。腦微出血(CMBs)為腦小血管病的常見亞型之一，其主要特征為微小出血，是由于腦內微小血管病變引起的血管壁破壞所導致的含鐵血黃素沉積〔3〕。CMBs是缺血性腦卒中的常見并發癥之一，統計數據顯示缺血性腦卒中并發CMBs患者預后普遍較差，且該類老年患者多伴有不同程度的認知功能及情感障礙〔4,5〕。臨床研究表明缺血性腦卒中患者發病后血清同型半胱氨酸(Hcy)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、胱抑素(Cys)C水平均明顯升高，且查閱國內外文獻資料發現目前對于缺血性腦卒中并發CMBs(ISCMBs)的研究多集中于其危險因素探討，而對于血清Hcy、hs-CRP、CysC在缺血性腦卒中發生CMBs及預后評估中的應用價值卻極少見諸報道，相關結論也并不統一〔6～8〕。本研究擬對血清Hcy、hs-CRP、CysC水平在缺血性腦卒中患者CMBs發生及預后評估中的應用效果進行探討，以期改善缺血性腦卒中患者預后。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2019年4月至2020年8月三峽大學第二人民醫院神經內科收治的114例缺血性腦卒中患者的臨床資料，根據入院后頭顱磁敏感檢查結果將其分為無CMBs組73例與ISCMBs組41例，同時根據發病后90 d改良Rankin評分量表(mRS)評分將ISCMBs患者分為預后良好組(mRS評分≤2分)24例與預后不良組(mRS評分>2分)17例。其中缺血性腦卒中無CMBs組男40例、女33例，年齡51～72歲；ISCMBs組男24例、女17例，年齡57～79歲。納入標準：①缺血性腦卒中患者的診斷參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的相關診斷標準〔9〕，并經CT或頭顱磁共振成像(MRI)等影像學檢查加以確診；②患者均為起病7 d內的首發或復發缺血性腦卒中；③本研究通過醫院倫理委員會審核。排除標準：①患者病例資料不全；②患者并發動脈靜脈畸形、動脈瘤或腦腫瘤〔10〕；③患者有腦外傷；④患者有精神類疾病史；⑤患者伴有嚴重感染性疾病、凝血功能障礙疾病或血液系統疾病。

1.2觀察指標及方法 收集兩組性別、年齡等一般資料，記錄兩組入院后24 h內血清Hcy、hs-CRP、CysC水平。①血清學指標：入院后24 h內清晨抽取患者空腹外周肘靜脈血約5 ml于干燥試管，使用離心機以3 000 r/min(離心半徑10 cm)離心10 min，待分離血漿后抽取上清液，將其置于-20℃冰箱保存并于24 h內完成相關血清學指標檢測。其中糖化血紅蛋白(HbA1c)采用離子交換色譜法進行測定，血清Hcy水平采用熒光偏振免疫檢驗法進行測定，血清hs-CRP水平采用干式免疫熒光定量法進行測定，血清CysC水平采用免疫比濁法進行測定，所用北極星Polaris c2000全自動生化分析系統及相關試劑盒均由科華生物股份有限公司提供，檢測步驟均遵照操作規范進行。②神經功能〔11〕：采用美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分量表評估入院后缺血性腦卒中患者神經功能缺損程度，該量表包含11條共15個子項目，總分0～42分，分值越高說明缺血性腦卒中患者神經功能缺損越嚴重。③CMBs診斷：患者取仰臥位，使用1.5T超導高場強磁共振掃描儀(由德國西門子Magnetom Avanto公司提供)進行檢查，保持患者頭部解剖體位，放在8通道相控陣線圈內，自患者后顱凹底至顱頂進行掃描，在此過程中應保持患者頭部固定以防產生運動偽影。將采集的磁敏感加權成像(SWI)檢查原始數據自動傳輸至工作站，通過對幅度圖和相位圖進行校正、重建(層厚10 mm)得到最大密度投影重建(MIP) 圖。最后由醫院兩名以上的高年資影像學醫師對圖像資料進行分析，觀察顱內微出血灶情況并確定CMBs的分布及數量。④預后評估〔12〕：采用mRS評分量表對ISCMBs患者發病后90 d預后情況進行評估，該量表采用0～6分七級評分法，其中預后良好：發病后90 d mRS評分0～2分，預后不良：發病后90 d mRS評分3～6分(6分表示患者死亡)。

1.3統計學處理 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、多因素Logistic回歸分析，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線，計算曲線下面積(AUC)值及對應的血清Hcy、hs-CRP、CysC水平最佳截斷值。

2 結 果

2.1兩組一般資料比較 ISCMBs組平均年齡、基線NIHSS評分、HbA1c、腔隙性腦梗死數目及血清Hcy、hs-CRP、CysC水平均明顯大于無CMBs組(均P<0.05)，高血壓、糖尿病、長期飲酒史、既往腦卒中史比率均明顯高于無CMBs組(均P<0.05)；兩組性別比、體重指數等其余各項一般資料比較均無統計學差異(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2缺血性腦卒中發生CMBs的多因素Logistic回歸分析 以缺血性腦卒中發生CMBs為因變量，以單因素分析中發生CMBs的可能影響因素年齡、高血壓、糖尿病、長期飲酒史、既往腦卒中史、基線NIHSS評分、HbA1c、腔隙性腦梗死數目、Hcy、hs-CRP及CysC作為自變量，經多因素Logistic回歸分析顯示高血壓、糖尿病、長期飲酒史、基線NIHSS評分、HbA1c、腔隙性腦梗死數目、Hcy、hs-CRP及CysC為缺血性腦卒中發生CMBs的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

2.3不同預后ISCMBs患者血清Hcy、hs-CRP、CysC水平比較 ISCMBs預后不良組血清Hcy、hs-CRP、CysC水平均明顯高于預后良好組(均P<0.05)。見表3。

表2 缺血性腦卒中發生CMBs的多因素Logistic回歸分析

表3 不同預后ISCMBs患者血清Hcy、hs-CRP、 CysC水平比較

2.4血清Hcy、hs-CRP、CysC應用于ISCMBs預后評估的ROC曲線分析 以ISCMBs患者發病后90 d預后結果為“金標準”，繪制ROC曲線并使用AUC值比較血清Hcy、hs-CRP、CysC指標對ISCMBs預后的評估效果，結果表明hs-CRP的評估價值優于Hcy和CysC；當hs-CRP截斷值為19.52 μmol/L時，其敏感度為76.47%，特異度為79.17%，而Hcy和CysC評估ISCMBs預后的效果相對較差。Hcy+hs-CRP兩指標聯合檢測評估ISCMBs預后的能力更優。Hcy+hs-CRP+CysC聯合檢測評估ISCMBs預后的效果最佳。見表4、圖1。

表4 血清Hcy、hs-CRP、CysC應用于ISCMBs預后評估的ROC曲線分析

圖1 血清Hcy、hs-CRP、CysC應用于 ISCMBs預后評估的ROC曲線

3 討 論

CMBs多發于小腦、皮層及基底節等部位，主要由皮層下或基底節區微血管破裂所引起〔13〕。近年來臨床研究表明CMBs可直接或間接加重缺血性腦卒中患者腦血管病變嚴重程度，與缺血性腦卒中病情進展密切相關，且腦葉CMBs數目與腦卒中復發風險呈正比，因此探討缺血性腦卒中發生CMBs的危險因素并對其進行預防對改善患者預后具有重要的臨床價值〔14〕。目前臨床上多使用SWI技術對CMBs進行檢查，該技術具有較高的敏感度與分辨率，可有效辨別CMBs〔15〕。

Hcy是機體中一種重要的含硫氨基酸，多由蛋氨酸去甲基后而生成，臨床研究表明血清Hcy水平升高在氧自由基生成、動脈內膜纖維斑塊形成及血管內皮細胞損傷過程中起著重要作用，所造成的血小板聚集黏附會破壞血管彈力層及影響血流調節功能，并可通過影響血管平滑肌的生長、老化而破壞血管再生，已被證實是缺血性腦卒中發生的獨立危險因素，且血清Hcy水平與血管及血栓性病變嚴重程度呈正比〔16,17〕。而hs-CRP是可反映機體炎性反應的重要標志物之一，在缺血性腦卒中患者機體損傷和炎性反應發生時其水平會異常升高，參與了缺血性腦卒中的病情進展過程并影響患者認知功能，臨床研究表明機體血清hs-CRP水平越高則血管內皮功能損傷越嚴重，可用來準確反映缺血性腦卒中患者血管內皮功能損傷的嚴重程度〔18,19〕。CysC則是一種溶酶體蛋白酶的酶抑制劑，可通過機體所有有核細胞分泌產生，臨床研究發現CysC參與了缺血性腦血管病的發生發展及炎性反應等多個過程，在缺血性腦卒中患者機體中其表達水平會明顯升高，且與腦部小血管疾病及動脈粥樣硬化的發生密切相關〔20,21〕。據此，筆者推測血清Hcy、hs-CRP、CysC水平升高可能與缺血性腦卒中患者CMBs發生存在一定的相關性，而是否可以進一步作為評估ISCMBs預后的標志物，相關研究結論并不統一〔22～24〕。

本研究結果提示，血清Hcy、hs-CRP、CysC水平可在一定程度上反映缺血性腦卒中病情進展，可能與缺血性腦卒中患者CMBs發生密切相關；血清Hcy、hs-CRP、CysC可能有助于評估ISCMBs預后；Hcy+hs-CRP+CysC聯合檢測評估ISCMBs預后的AUC值、敏感度及特異度均優于Hcy、hs-CRP、CysC單獨及Hcy+CysC、hs-CRP+CysC、Hcy+hs-CRP兩指標聯合檢測，表明Hcy+hs-CRP+CysC三指標聯合檢測評估ISCMBs預后的效果更佳。因此血清Hcy、hs-CRP、CysC聯合檢測能夠提高ISCMBs預后評估效果，可為臨床提供一種早期預測缺血性腦卒中患者發生CMBs及評估預后的有效方法。本研究不足之處：所納入的缺血性腦卒中患者病例數較少，同時參與數據資料統計研究人員之間的個體差異也可能影響數據分析結果的精度與準確度，因此血清Hcy、hs-CRP、CysC水平聯合檢測在缺血性腦卒中患者CMBs發生及預后評估中的應用價值仍有待于搜集更多的病例資料開展多中心、前瞻性研究加以證實。

綜上，缺血性腦卒中并發CMBs患者血清Hcy、hs-CRP、CysC水平均明顯升高，是缺血性腦卒中發生CMBs的獨立危險因素，且Hcy+hs-CRP+CysC聯合檢測對ISCMBs預后的評估效果更佳。