丁苯酞聯合舍曲林對帕金森病合并抑郁癥患者認知功能及血清NT-3、BDNF、5-HT水平的影響*

方登富， 蔣世杰， 柯莉， 蔣絲麗， 顧平

(1.重慶醫科大學附屬遂寧市中心醫院 神經二病區， 四川 遂寧 629000； 2.重慶醫科大學附屬遂寧市中心醫院 藥學部， 四川 遂寧 629000)

帕金森病為臨床常見錐體外系疾病及神經系統變性疾病，多發于中老年人群，患者有行動遲緩、姿態步態異常、靜止性震顫、肌強直等臨床表現，該疾病還伴有認知障礙、抑郁及焦慮等非運動癥狀，此外，帕金森病患者多存在中樞神經系統5-羥色胺(5-hydroxytryptamine ，5-HT)的減少而促進抑郁癥的發生風險，其的發病率高達40%～50%[1-2]。目前，臨床主要采用藥物對帕金森病合并抑郁癥進行治療，舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，對5-HT再攝取抑制能力強于常用藥物氟西汀，臨床常用于帕金森病合并抑郁癥的治療，可有效改善患者情緒低落、興趣喪失等臨床癥狀，是一種較好的抗抑郁藥，但其單獨用藥對患者認知功能及相關神經功能指標的影響較小[3]。丁苯酞是臨床常用的神經組織保護藥物，不僅可抑制帕金森病合并抑郁癥患者的氧自由基，還可發揮較好的神經功能保護作用。帕金森病合并抑郁癥患者發病過程中，由于神經功能損傷，可致多種相關細胞因子異常分泌。神經營養因子-3(neurotrophin-3，NT-3)可減輕電解質紊亂及神經損傷程度，腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)可參與神經元的分化和發育、促進成熟腦神經元的功能正常發揮，進而減輕抑郁癥狀[4]。本研究采用丁苯酞聯合舍曲林對帕金森病合并抑郁癥患者進行治療，觀察治療后患者認知功能及血清NT-3、BDNF、5-HT的水平變化，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取158例神經內科就診的帕金森病合并抑郁癥患者作為研究對象，以隨機數字表法分為聯合組(79例)和舍曲林組(79例)。納入標準：(1)符合《帕金森病基層診療指南(2019年)》[5]中帕金森病相關診斷標準；(2)符合《國際疾病分類第10版精神與行為障礙分類(臨床描述與診斷要點)(ICD-10)》[6]中抑郁癥相關診斷標準，且漢密爾頓焦慮量表(HAMA)[7]≥14分、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17[8]>20分；(3)可按時隨診；(4)臨床資料完整，無語言障礙、聽力障礙等。排除標準：(1)伴特發性震顫;(2)腦出血、腦炎等引起的繼發性帕金森病;(3)伴腦部手術史;(4)伴免疫系統疾病，心、肝、腎功能障礙;(5)伴帕金森氏疊加綜合征等。本研究獲醫院醫學倫理委員會批準(202010B009)。

1.2 治療方法

舍曲林組患者予鹽酸舍曲林片(50 mg，國藥準字H10980141，輝瑞制藥有限公司)口服，100 mg/次，1次/d；聯合組患者在舍曲林組基礎上予丁苯酞軟膠囊(0.1 g ，國藥準字H20050299，石藥集團恩必普藥業有限公司)口服，0.2 g/次，3次/d。2組均治療12周。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效 以帕金森病統一評分(UPDRS)量表[9]、HAMD-17評分評估2組患者治療12周時的臨床療效，總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%，減分率>75%為痊愈，50%～75%為顯效，25%～<50%為有效，未達上述標準為無效。

1.3.2臨床癥狀評分 以UPDRS(0～42分)、39項帕金森病調查表(PDQ-39，0～39分)[10]、HAMD-17(0～85分)、HAMA(0～56分)評分評估2組患者治療前及治療12周時的帕金森、抑郁、焦慮癥狀，評分越高說明癥狀越嚴重。

1.3.3認知功能 以簡易智能狀態檢查量表(MMSE，0～30分)評分[11]評估2組患者治療前、治療4、12周時的認知功能，評分越高，認知功能越好。

1.3.4血清學指標 于治療前和治療12周時抽取2組患者清晨空腹靜脈血3 mL，3 500 r/min離心10 min分離血清，以酶聯免疫吸附試驗檢測血清NT-3、BDNF、5-HT水平，試劑盒購自合肥萊爾生物科技有限公司。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

聯合組男42例、女37例，年齡55～78歲、平均(66.18±2.30)歲，Hoehn-Yahr(H-Y)分級Ⅲ級33例、Ⅳ級26例、Ⅴ級20例，病程1～6年、平均(3.13±0.24)年；舍曲林組男41例、女38例，年齡54～76歲、平均(66.06±2.32)歲，H-Y分級Ⅲ級34例、Ⅳ級27例、Ⅴ級18例，病程1～6年、平均(3.10±0.25)年。2組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 臨床療效

結果顯示，治療12周時，聯合組帕金森伴抑郁癥患者總有效率(94.94%)高于舍曲林組(81.01%)，差異有統計學意義(χ2=7.239，P<0.05)。見表1。

表1 兩組帕金森伴抑郁癥患者臨床療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between both groups[n(%)]

2.3 臨床癥狀評分

結果顯示，治療12周時，2組帕金森伴抑郁癥患者UPDRS、PDQ-39、HAMD、HAMA評分低于治療前，聯合組低于舍曲林組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組帕金森伴抑郁癥患者臨床癥狀評分Tab.2 Comparison of clinical symptom scores between both

2.4 認知功能

與治療前比較，治療4及12周時2組帕金森伴抑郁癥患者的MMSE評分逐漸升高，且治療4、12周時聯合組高于舍曲林組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組帕金森伴抑郁癥患者MMSE評分比較Tab.3 Comparison of MMSE scores between both

2.5 血清學指標

結果顯示，治療12周時，2組帕金森伴抑郁癥患者血清NT-3、BDNF、5-HT水平高于治療前，聯合組高于舍曲林組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組帕金森伴抑郁癥患者血清學指標Tab.4 Comparison of serological indexes between both

3 討論

帕金森病合并抑郁癥患者的發病機制復雜，其中，中腦黑質致密部多巴胺能神經元丟失、路易小體形成為其主要病理特征，與神經興奮性毒素、機體過高的氧化應激、線粒體功能障礙等多種因素密切相關，帕金森病發病后出現抑郁癥則與機體存在運動功能障礙所誘導的心理反應相關，容易導致患者出現抑郁、焦慮等情緒障礙性癥狀的產生[12]。目前，帕金森病合并抑郁癥患者的識別率及治療率較低，臨床主要治療藥物為舍曲林，該藥可加強5-HT能神經的傳遞，但其對多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NA)神經元再攝取影響較小，具有顯著的抗抑郁作用，但舍曲林單一用藥會隨著病情變化而增加用藥量，容易增加不良反應的發生風險，同時還會加重患者的抑郁癥狀[13-15]。

近年來，丁苯酞被慢慢的引入到帕金森病合并抑郁癥患者的治療中，給藥后可清除患者體內的氧自由基、改善線粒體功能、降低細胞內分布的鈣水平及抑制細胞凋亡進程，進而發揮重構微循環、增加缺血區灌注的作用，改善患者神經組織缺血程度，有效發揮對神經組織的保護作用，進一步改善帕金森病合并抑郁癥患者的抑郁、焦慮癥狀及認知功能[16-18]。本研究結果顯示，治療12周時，聯合組患者總有效率高于舍曲林組，UPDRS、PDQ-39、HAMD、HAMA評分低于舍曲林組，且治療4、12周時聯合組MMSE評分高于舍曲林組，提示丁苯酞聯合舍曲林可明顯改善帕金森病合并抑郁癥患者帕金森、抑郁、焦慮癥狀及認知功能[19]。

帕金森病合并抑郁癥患者發病過程中由于神經功能的損傷，可致多種相關細胞因子異常分泌，如NT-3、BDNF及5-HT等[3]。本研究結果顯示，治療12周時，聯合組患者血清NT-3、BDNF、5-HT水平高于舍曲林組，提示丁苯酞可改善帕金森病合并抑郁癥患者神經功能損傷，抑制病情進展。分析其原因可能為：丁苯酞可降低腦細胞內分布的鈣離子，提高血中一氧化氮水平，降低腦組織自由基損害程度，保護血管結構的完整性，有助于保證血液與組織細胞充分的物質交換，促進新生血管生成，進而建立新的側支循環，進一步減輕神經組織損傷[20-21]。但本研究樣本量較少，缺乏多中心研究，臨床還需進一步研究已肯定丁苯酞聯合舍曲林治療帕金森病合并抑郁癥的療效，為患者臨床治療提供依據。

綜上所述，丁苯酞聯合舍曲林治療帕金森病合并抑郁癥，可提高患者血清NT-3、BDNF、5-HT水平，改善其神經功能損傷，控制病情進展，進而有助于改善帕金森、抑郁、焦慮癥狀及認知功能，值得臨床進一步進行多中心、大樣本量的對比研究。