妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退患者血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平與血脂、甲狀腺功能和妊娠結局的關系

沈娟娟，哈麗亞·哈力木別克，王登蘭，蔡玨瑾，木克達思·艾合買提

亞臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱亞臨床甲減)(subclinical hypothyroidism，SCH)是妊娠期女性常見的內分泌代謝疾病，臨床上雖無明顯癥狀，但以血清促甲狀腺激素(TSH)升高而游離甲狀腺素正常為主要病理特點[1]；多數認為，妊娠期SCH不及時干預可引起患者自然流產、早產、妊娠高血壓和胎兒生長受限等多種母嬰不良結局[2-3]。目前，左旋甲狀腺素(LT4)是妊娠期SCH患者治療的首選，但接受治療的患者比例并不理想[4]。因此，尋找準確、有效的早期篩查指標對妊娠期SCH治療具有重要意義。既往研究表明，炎性反應及自身免疫反應在SCH發生過程中起著重要作用[5-6]。血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)被報道在SCH合并妊娠期糖尿病的發病中起著重要作用[7]，但其與妊娠期SCH的研究未見報道。本研究觀察妊娠期SCH患者血清IL-6、TNF-α和IGF-1變化，分析其與血脂、甲狀腺功能和妊娠結局的關系，以期為妊娠期SCH早期診斷和治療提供新線索，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年3月—2020年9月新疆醫科大學第二附屬醫院產科收治SCH患者52例作為觀察組，年齡22～38(31.65±3.02)歲；孕周22～41(36.26±3.10)周；孕次0～2次。同期選取非SCH孕婦35例作為對照組，年齡20～39(32.16±3.85)歲；孕周20～40(35.50±3.35)周；孕次0～2次。觀察組根據妊娠結局分為妊娠不良亞組10例[年齡24～37(31.85±3.14)歲；孕周24～42(37.25±3.11)周]和妊娠正常亞組42例[年齡22～36(31.15±2.98)歲；孕周22～40(36.12±3.01)周]。2組孕婦年齡、孕周和孕次等比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準(KY20180207008)，孕婦及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①符合妊娠期亞臨床甲減的診斷標準[8]且檢查確診；②均為單胎妊娠。(2)排除標準：①有服藥史者；②合并有腫瘤、心臟、肝臟、高血壓和糖尿病等疾病者；③有精神疾病者；④有下丘腦或垂體疾病者；⑤有血液系統疾病、自身免疫系統疾病及凝血功能障礙者；⑥臨床資料不全、依從性較差, 不愿參與本項研究者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血清IL-6、TNF-α及IGF-1檢測:采集孕婦入院翌日清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心收集上層血清,置于-80℃下保存備用。上述血清采用ELISA法檢測IL-6、TNF-α、IGF-1水平，IL-6、TNF-α ELISA試劑盒購自南京建成生物工程公司，IGF-1 ELISA試劑盒購自德國DRG公司。

1.3.2 血糖、血脂檢測:采用DXC800型美國Beckman Coulter自動生化儀測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FPG)。

1.3.3 腎功能指標檢測:血尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)和尿酸(UA)采用日立7600-020 型全自動生化分析儀檢測。

1.3.4 甲狀腺功能指標檢測:采用Roche cobase 601電化學發光法測定血清TSH、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)和游離甲狀腺激素(FT4)。

2 結 果

2.1 2組血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比較 與對照組比較，觀察組孕婦血清IL-6、TNF-α水平明顯升高，而IGF-1水平明顯降低(P<0.01)，見表1。

表1 對照組與觀察組孕婦血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平比較

2.2 2組不良結局發生情況及不同妊娠結局亞組血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比較 對照組孕婦出現早產、妊娠期高血壓、胎兒生長受限、低出生體質量各1例；觀察組孕婦出現流產3例，早產2例，妊娠期高血壓1例，妊娠期糖尿病3例，胎兒生長受限3例，低出生體質量4例；觀察組孕婦妊娠不良結局總發生率為30.77%(16/52)，明顯高于對照組的11.43%(4/35)(χ2/P=4.420/0.036)。在52例妊娠期亞臨床甲減患者中妊娠結局正常者有42例，妊娠結局不良者10例；與妊娠正常亞組比較，妊娠不良亞組患者血清IL-6、TNF-α水平明顯升高，而IGF-1水平明顯降低(P<0.05)，見表2。

表2 2亞組SCH孕婦血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平比較

2.3 2組血脂、血糖指標比較 與對照組比較，觀察組孕婦血清TC、TG和LDL-C水平明顯升高(P<0.05)，但HDL-C、FPG比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 對照組與觀察組孕婦血清血脂、血糖指標水平比較

2.4 2組腎功能指標檢測 2組孕婦血清 BUN、SCr和UA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 對照組與觀察組孕婦血清BUN、SCr、UA指標水平比較

2.5 2組甲狀腺功能指標比較 觀察組血清TSH水平高于對照組(P<0.05)，而2組孕婦血清FT4和FT3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 對照組與觀察組血清甲狀腺功能指標水平比較

2.6 血清IL-6、TNF-α、IGF-1與血脂、甲狀腺功能的相關性 將血清IL-6、TNF-α、IGF-1分別與妊娠期亞臨床甲減孕婦血脂指標TC、TG、LDL-C、HDL-C和甲狀腺功能指標TSH、FT4、FT3進行Pearson相關分析，結果顯示，血清IL-6、TNF-α均與TC、TG、LDL-C、HDL-C、TSH、FT4、FT3水平呈正相關，IGF-1與TSH呈負相關(P<0.05)，見表6。

表6 血清IL-6、TNF-α、IGF-1水平與血脂、甲狀腺功能指標相關性分析

3 討 論

甲狀腺是人體最重要的內分泌腺之一，在調節機體代謝、生長和發育等過程中發揮著重要作用；其分泌的甲狀腺激素降低可引起脂肪和蛋白質的分解減慢，引發高血脂；在妊娠階段，甲狀腺不僅受到下丘腦—垂體—甲狀腺軸的調節，還受到胎盤激素的影響；一旦甲狀腺不能滿足母體所需的甲狀腺激素，則可能導致甲狀腺功能減退；妊娠期SCH是甲狀腺功能減退的一種，其患病人數約占妊娠期甲減人數的90%以上，因無明顯癥狀而易被忽視[9]。多數研究證實，妊娠期SCH可增加患者妊娠不良結局的風險，已受到醫學界的關注與重視[10-11]。

妊娠期SCH發病機制與甲狀腺自身免疫功能受損有關[12-13]；炎性因子IL-18和高敏C反應蛋白共同參與了妊娠期SCH的病理過程[14]，但還有部分炎性因子與妊娠期SCH的關系并不完全清楚。IL-6是一種重要的細胞因子，可由巨噬細胞、Th2細胞和甲狀腺細胞產生，在炎性反應和免疫調節等過程中發揮著重要作用；TNF-α是一種由單核巨噬細胞產生的致炎因子，不僅可誘導黏附因子的表達促進細胞浸潤，還可刺激單核細胞分泌IL-6和IL-8等細胞因子。李慶等[15]研究指出，SCH患者血清IL-6和TNF-α水平明顯高于健康對照者。高雁鴻等[16]研究指出，血清IL-6是促進SCH進展為臨床甲減的危險因素。IGF-1是一種分子結構與胰島素類似的多肽蛋白物質，主要由肝臟合成，不僅可促進下丘腦生長激素釋放激素的反饋調節，還可直接或間接地影響甲狀腺功能，在甲狀腺功能降低過程中發揮著重要的促生長效應。有研究指出，血清IGF-1在甲狀腺功能減退患者中明顯降低，其水平與甲狀腺功能指標TSH呈負相關[17]。有研究指出，SCH合并妊娠期糖尿病患者血清IL-6和TNF-α水平升高，而IGF-1水平降低；并且，IL-6、TNF-α水平與TSH呈正相關，而IGF-1與TSH呈負相關[7]，但三者與妊娠期SCH的研究未見報道。

本研究發現，妊娠期SCH患者血清IL-6和TNF-α水平較非SCH孕婦明顯升高，而IGF-1水平降低，與麥麗蘭等[18]研究結果相吻合。SCH會造成血脂代謝紊亂，血清TC和LDL-C等升高[19-20]。本研究也發現，在妊娠期SCH患者中存在血脂代謝紊亂。Kimura等[21]研究指出，在炎性反應條件下，IL-6可調節肝細胞合成hs-CRP，進而激活補體系統引起脂質沉積。楊華等[22]在2型糖尿病亞臨床甲狀腺功能減退患者中發現，血清hs-CRP水平與脂代謝指標TC、TG、LDL-C呈正相關。本研究采用Pearson相關分析發現，血清IL-6、TNF-α水平與血脂指標TC、TG、LDL-C及TSH水平呈正相關，IGF-1水平與TSH呈負相關。結果提示，IL-6和TNF-α可能通過調節機體的免疫應答和炎性反應改變了血脂代謝和甲狀腺功能，IGF-1可通過直接或間接影響甲狀腺功能，進而參與了妊娠期SCH發病過程。李桂梅等[23]指出，妊娠期高血壓綜合征患者血清IGF-1水平隨著病情的加重而降低，且與患者妊娠不良結局胎兒生長受限、胎兒窘迫、新生兒窒息和新生兒死亡的發生率呈負相關。本研究發現，妊娠期SCH患者妊娠不良結局的總發生率明顯高于非SCH孕婦；并且妊娠結局不良患者血清IL-6和TNF-α水平明顯高于正常妊娠者，而IGF-1水平明顯低于正常妊娠者。結果提示，血清IL-6、TNF-α、IGF-1與妊娠期SCH患者妊娠不良結局密切相關，檢測其水平對評估妊娠期SCH患者母嬰結局具有一定的預測價值。

綜上所述，SCH患者血清IL-6、TNF-α水平升高，IGF-1水平降低，且與血脂、甲狀腺功能及妊娠不良結局有關；檢測血清IL-6、TNF-α和IGF-1水平可能對評估妊娠期SCH患者臨床療效和妊娠不良結局有一定的參考價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

沈娟娟：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；哈麗亞·哈力木別克：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;王登蘭：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;蔡玨瑾：進行統計學分析;木克達思·艾合買提：課題設計，論文撰寫