血清Tg和TgAb對分化型甲狀腺癌切除術后131I治療患者預后的預測價值

巴雅，祖拉亞提·庫爾班，娜姿·依力哈木，謝彬，劉立水

甲狀腺癌(thyroid carcinoma，TC)是目前最常見的內分泌惡性腫瘤，已成為全球第五大高發癌癥[1-2]。其中，超過95%的患者為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)[3]。DTC惡性程度很低，但易發生局部淋巴結轉移，甲狀腺切除術+放射性碘治療(radioiodide therapy，RIT)+L-T4抑制療法是目前甲狀腺癌的標準治療，已取得良好的臨床療效[4-5]。然而，約30%遠處轉移患者為放射性碘難治性DTC，10年生存率低于10%[6]，若患者對RIT無反應或反應較差，其很難從中獲益。因此，及時預測患者對術后131I治療的反應及預后可在一定程度上避免不必要的RIT，并使患者轉向其他相對有效的治療方法。甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)是DTC的主要血清標志物，正常的甲狀腺組織或甲狀腺癌細胞是Tg的唯一來源，甲狀腺全切術及RIT后Tg水平持續升高是DTC疾病持續或復發的可靠指標[7]。甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)是在甲狀腺組織或甲狀腺癌細胞分泌Tg時產生的，即使TgAb水平非常低，也可能導致Tg測量不可靠，從而導致持續性或復發性疾病的診斷不準確，故目前指南推薦針對DTC患者，Tg水平的測量應始終伴有TgAb試驗[3]。基于此，現研究血清Tg聯合TgAb對分化型甲狀腺癌切除術后131I治療患者預后的預測價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年1月—2019年12月新疆醫科大學第一附屬醫院甲狀腺外科手術治療分化型甲狀腺癌患者191例，均在術后行131I治療，并在治療結束后進行為期1年的隨訪，在隨訪過程中有8例患者失聯，最終納入患者183例，根據隨訪結果將患者分為預后良好組127例，預后不良組56例。預后不良組患者腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期比例高于預后良好組(P<0.01)，而2組患者性別、年齡、腫瘤類型、原發病灶、手術方式等資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究通過醫院倫理委員會審核批準(K201712-08)，且患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 預后良好組與預后不良組甲狀腺癌患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①年齡18～75歲；②符合分化型甲狀腺癌診斷標準，經病理診斷為甲狀腺癌；③手術治療且術后行131I治療；④臨床資料完整。(2)排除標準：①合并嚴重心、肺功能不全；②合并肝、腎功能不全；③合并其他部位惡性腫瘤、自身免疫系統疾病；④合并手術及麻醉禁忌證；⑤合并貧血、凝血功能障礙等血液系統疾病；⑥既往行甲狀腺手術者；⑦合并嚴重精神—神經系統疾病者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 血清甲狀腺功能指標及NGAL檢測：患者于入院第2天抽取空腹肘靜脈血3 ml，離心留取血清，置于-80℃環境下待測。采用放射免疫分析法[Unicel Dxi800 Access型免疫分析儀，貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司]檢測血清三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)、甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TgAb)，檢測試劑均為配套試劑盒，且操作步驟嚴格按照說明書進行。采用酶聯免疫吸附法檢測中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutropil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)水平，試劑盒為美國R&D公司產品。

1.3.2 影像學指標檢測：采用二維超聲聯合彩色多普勒超聲檢查患者是否出現淋巴結轉移、多灶轉移、轉移灶大小及轉移灶數量。選用邁瑞Resena70B彩色多普勒超聲及配套探頭(型號L14-5WU,頻率10～12 MHz),對患者頸部行二維超聲多方位、多切面檢查，觀察鎖骨區域、頸部、胸骨上窩區域等是否存在可疑淋巴結并記錄超聲征象：(1)微鈣化；(2)淋巴結融合、淋巴門偏移；(3)淋巴結呈圓形或橢圓形則內徑≥10 mm，淋巴結呈長條形則內徑>20 mm；(4)彩色多普勒超聲檢查可知腫大淋巴結內可見豐富血流分布(條狀、短棒狀)、血流評級為Ⅲ型；(5)淋巴結具有模糊邊界且皮質增厚幅度>3 mm。若患者經二維超聲聯合彩色多普勒超聲檢查符合上述任意2項即可判斷其出現淋巴結轉移(陽性)。血流信號分型標準：Ⅰ型：未見血流信號；Ⅱ型：血流信號差；Ⅲ型：血流信號豐富。

1.3.3 隨訪：在患者治療后進行為期1年隨訪，前3個月每個月于門診隨診1次，而后每3個月隨訪1次，根據WBS標準[8]分成預后不良組(Ⅱ～Ⅳ級)及預后良好組(Ⅰ級)。

2 結 果

2.1 2組血清甲狀腺功能指標及NGAL水平比較 預后不良組患者血清Tg、TgAb及NGAL水平均高于預后良好組(P<0.01)，2組患者T3、T4、FT3、FT4、TSH水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 預后良好組與預后不良組甲狀腺癌患者血清甲狀腺功能指標及NGAL水平比較

2.2 2組影像學指標比較 預后不良組多灶轉移、病灶≥1 cm患者比例高于預后良好組(P<0.05)；2組患者淋巴結轉移、轉移灶數量等指標比較，差異無統計學意義(P均>0.05)，見表3。

表3 預后良好組與預后不良組甲狀腺癌患者影像學指標比較 [例(%)]

2.3 多因素Logistic回歸分析影響患者預后的因素 將上述結果中P<0.05的變量納入二分類Logistic回歸模型，納入Tg、TgAb、NGAL(連續性變量直接代入)、腫瘤分期(賦值：1=Ⅰ～Ⅱ期，2=Ⅲ～Ⅳ期)、多灶轉移(賦值：1=有，0=無)、轉移灶大小(賦值：1為<1 cm，2為≥1 cm)為自變量，以患者結局為因變量(0=預后良好，1=預后不良)，結果顯示，高Tg、高TgAb、高NGAL水平及多灶轉移是影響患者預后的獨立危險因素(P<0.05)，而腫瘤分期Ⅰ～Ⅱ期是患者預后的保護因素(P<0.05)，見表4。

表4 分化型甲狀腺癌切除術后131I治療患者預后影響的多因素Logistic回歸分析

2.4 不同指標預測分化型甲狀腺癌切除術后131I治療患者的預后價值 繪制ROC曲線結果顯示，血清Tg、TgAb、NGAL及三者聯合預測患者預后的AUC分別為0.908、0.852、0.805、0.977，三者聯合預測患者預后的價值高于單項指標(Z=3.329、4.013、4.881，P均<0.001)，見表5、圖1。

表5 不同指標預測分化型甲狀腺癌切除術后131I治療患者預后價值分析

圖1 影響分化型甲狀腺癌切除術后131I治療患者預后的ROC曲線

3 討 論

近年來，甲狀腺癌的發病率穩步上升，DTC是最常見的類型，DTC預后良好，10年生存率在90%以上[9-11]。手術及131I治療為主要的治療方式，大多數接受相應治療的患者預后良好，但有近1/3 DTC患者存在頸部淋巴結轉移，且仍有少數DTC患者可能復發，10年生存率為10%[12-14]。故對DTC患者的預后進行預測，以便選擇針對性治療方案，對改善患者預后具有重要意義。Tg是一種敏感的腫瘤標志物，可用于檢測殘留的甲狀腺病變，并能監測復發的DTC，而TgAb水平可能會影響Tg測定，故在臨床應用時，常將二者同時測定[15]。故本研究針對血清Tg聯合TgAb預測甲狀腺癌患者預后的價值進行研究。

臨床常采用TNM分期法根據腫瘤大小及淋巴轉移等指標作為評估甲狀腺癌分期及預后的指標，對于Ⅲ～Ⅳ期腫瘤患者，其腫瘤較大，甚至突破腺體，合并淋巴及遠處轉移等患者其自身預后較差，手術并不能完全切除，為預后不良危險因素之一，而合并多灶轉移，提示腫瘤進入晚期階段，預后亦欠佳[16-17]。Tg是由正常及病理甲狀腺細胞特異表達的蛋白質，為DTC的腫瘤標志物，在甲狀腺切除術及131I治療后，隨著甲狀腺徹底的消融，其特異度增加，可作為檢測腫瘤殘留、持續或復發的最佳標志物[18-19]。TgAb是Tg的特異性自身免疫抗體，研究顯示[20]，甲狀腺切除術后，患者體內的TgAb水平可能升高，且TgAb水平越高，患者在隨訪期間出現腫瘤復發的風險越高。生理條件下，TgAb對甲狀腺組織無影響，但TgAb與Tg結合后，可引起Fc受體間相互作用，激活自然殺傷細胞，從而損傷甲狀腺，所以患者體內TgAb水平會對Tg的測量產生影響，但可與Tg聯合預測甲狀腺癌患者預后[21]。本研究結果顯示，隨著TgAb及Tg水平的升高，患者預后不良的風險上升，這與Llorens等[20]研究結果一致，即隨著TgAb水平升高，患者腫瘤復發風險增加。

NGAL為中性粒細胞活化后產生的分泌性蛋白，高NGAL水平可使腫瘤細胞內的鐵含量增加，從而導致腫瘤細胞代謝及增殖亢進，使NGAL水平進一步升高，目前已證實其與多種腫瘤的發生發展密切相關[22-23]。本結果亦顯示，高NGAL水平與甲狀腺癌預后不佳相關，提示NGAL對甲狀腺癌的復發、轉移及預后評估有重要意義。此外，ROC曲線結果顯示，血清Tg聯合TgAb在預測患者預后方面具有較高診斷效能，其診斷價值高于血清Tg、TgAb等單一指標診斷，彌補了二者間相互影響的作用缺陷，提高了診斷價值，能有效預測DTC患者術后行131I治療的預后情況，以便及時對患者進行干預并選擇適合的治療方案。而本結果顯示，腫瘤分期Ⅲ～Ⅳ期、多灶轉移及高Tg、TgAb、NGAL水平是影響患者預后的危險因素，且血清Tg、TgAb聯合NGAL預測患者預后具有較高的診斷價值。

綜上，血清Tg聯合TgAb能有效對分化型甲狀腺癌術后行131I治療患者的預后情況進行預測，具有較高的診斷價值及診斷效能。但本研究仍存在一定不足，首先，本研究納入樣本量有限，使結果具有一定局限性；其次，本研究納入指標相對有限，且未對患者進行長期隨訪，故應進一步行大樣本、多中心的長期試驗對其診斷及預測價值進行分析，以便為臨床預后提供更為有效的預測工具。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

巴雅：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；祖拉亞提·庫爾班：提出研究思路，分析試驗數據，論文審核;劉立水：課題設計，論文撰寫;娜姿·依力哈木：實施研究過程，資料搜集整理;謝彬：進行統計學分析