基于氣道黏液高分泌性探討免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合布地格福治療慢性阻塞性肺疾病效果及機(jī)制

王晉紅，趙海，馮濤，郭穆芳，白海霞

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)發(fā)展至GOLD分級Ⅲ級、Ⅳ級，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。且近年來隨著空氣質(zhì)量的改變，COPD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，從2009年到2019年我國發(fā)病率已從8.2%增至13.6%[2]。故積極探討GOLD分級Ⅲ級、Ⅳ級的有效治療手段，對減輕患者家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)具有重要意義。布地格福已被廣泛應(yīng)用于肺部疾病治療中，可通過發(fā)揮良好的抗炎、擴(kuò)張氣管的作用，抑制氣道高反應(yīng)性，減輕咳嗽、喘息等癥狀，但單獨(dú)使用效果較為單一[3]。胸腺肽α1為高純度乙酰化多肽，可通過改善外周血淋巴細(xì)胞，抑制細(xì)胞炎性因子分泌，改善臨床癥狀[4]。但臨床缺乏上述2種藥物聯(lián)合治療的價(jià)值分析，基于此，現(xiàn)探討免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合布地格福治療COPD的臨床應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年9月—2021年9月國藥同煤總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科診治COPD患者80例，按照1∶1配對原則采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組、研究組，各40例。2組性別、年齡、病程、疾病分級、吸煙史、日吸煙量、家族遺傳史、既往治療史、基礎(chǔ)病等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(201902130)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與研究組COPD患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)AECOPD納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合慢性阻塞性肺疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，肺功能檢查顯示第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)<70%；②均經(jīng)肺功能、胸部CT等檢查確診為慢性阻塞性肺疾病；③治療后可接受長期隨訪者；④近2個(gè)月無肺炎、支氣管炎等其他呼吸系統(tǒng)疾病；⑤近1個(gè)月內(nèi)未使用糖皮質(zhì)激素等藥物治療者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①GOLD分級為Ⅰ、Ⅱ級者；②伴有免疫系統(tǒng)疾病；③伴有嚴(yán)重認(rèn)知、精神障礙；④對本研究藥物過敏者；⑤伴有其他肺部疾病；⑥合并惡性腫瘤者；⑦有過敏性鼻炎、風(fēng)濕性疾病、腎小球腎炎、蕁麻疹等變態(tài)反應(yīng)性疾病史者；⑧伴有嚴(yán)重肝、腎、心功能不全者；⑨妊娠期、哺乳期女性。

1.3 治療方法 2組均給予祛痰、平喘、氧氣支持、戒煙、肺康復(fù)訓(xùn)練等基礎(chǔ)治療。對照組再予布地格福吸入氣霧劑(AstraZeneca AB)2吸/次，經(jīng)口吸入，每天2次。研究組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽α1(Sciclone Pharmaceuticals Italy S.R.L.)第1周1.6 mg/d，第2周起2次/周，皮下注射。2組均連續(xù)治療4周。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 肺功能指標(biāo)檢測：2組患者治療前、治療4周后以肺功能儀(上海名元實(shí)業(yè)有效公司，型號MSA99)進(jìn)行常規(guī)肺功能檢查，包括FEV1/FVC、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)、殘氣容積/肺總量(RV/TLC)等。

1.4.2 痰液Treg/Th17細(xì)胞因子檢測：2組患者治療前、治療4周后清晨采用3%高滲鹽水超聲霧化吸入，霧化過程中鼓勵(lì)患者咳出3口痰至塑料平皿于-80℃冷藏待檢。按照直接涂片鏡檢每低倍視野鱗狀上皮細(xì)胞<10個(gè)、白細(xì)胞>25個(gè)的標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格的痰液，將合格標(biāo)本混合于4倍體積的0.1%二硫蘇糖醇中，室溫水浴10 min，網(wǎng)篩過濾，離心留取上清液-80℃冷藏，以酶聯(lián)免疫吸附法檢測痰液白介素-17(IL-17)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、IL-10，試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供。

1.4.3 氣道黏液高分泌相關(guān)指標(biāo)檢測：上述痰液樣品以酶聯(lián)免疫吸附法檢測黏蛋白5AC(MUC5ac)，以雙色免疫熒光直接法檢測Toll樣受體4(TLR4)；將收集到的痰液進(jìn)行稱重后，以濾紙蘸吸其水分，再次進(jìn)行稱重，二者之比即為痰液干/濕比重。

1.4.4 記錄不良反應(yīng)：記錄患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括輕度喉部刺激、咳嗽、注射部位不適等。

1.4.5 預(yù)后情況：治療后隨訪12周，隨訪截至2022年1月，統(tǒng)計(jì)2組急性加重次數(shù)及住院次數(shù)等。

1.5 臨床療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[6]。顯效：咳嗽、呼吸困難、咯痰顯著改善，F(xiàn)EV1%≥80%，F(xiàn)EV1/FVC≥70%；有效：咳嗽、呼吸困難、咯痰明顯改善，50%≤FEV1%<80%，60%≤FEV1/FVC<70%；無效：上述標(biāo)準(zhǔn)均未達(dá)到。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療4周后，研究組治療總有效率為95.00%，高于對照組的65.00%(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與研究組COPD患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后肺功能比較 治療前2組FEV1/FVC、FEV1%、RV/TLC比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后研究組FEV1/FVC、FEV1%高于對照組，RV/TLC低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 對照組與研究組COPD患者治療前后肺功能比較

2.3 2組治療前后痰液Treg/Th17細(xì)胞因子比較 治療前2組痰液Treg/Th17細(xì)胞因子比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后研究組痰液IL-17水平低于對照組，IL-10、TGF-β1水平高于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與研究組COPD患者治療前后痰液Treg/Th17細(xì)胞因子比較

2.4 2組治療前后氣道黏液高分泌相關(guān)指標(biāo)比較 治療前2組痰液TLR4、MUC5ac水平及痰液干/濕比重比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，研究組痰液TLR4水平高于對照組，痰液干/濕比重、MUC5ac水平低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與研究組COPD患者治療前后氣道黏液高分泌相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 2組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.000，P=1.000)，見表6。

表6 對照組與研究組COPD患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.6 2組預(yù)后情況比較 治療后隨訪12周，2組均無失訪病例。研究組COPD急性加重次數(shù)(0.95±0.42)次，少于對照組的(2.11±0.53)次(t/P=10.849/<0.001)；研究組再住院率2.50%(1/40)，低于對照組的20.00%(8/40)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=4.451/0.034)。

3 討 論

COPD多由感染、空氣污染、過度勞作等引起，相關(guān)研究指出，氣道炎性反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、遺傳等相關(guān)因素也參與了COPD發(fā)病過程，其可導(dǎo)致氣道中黏液分泌增多，從而引起呼吸道氣流受阻，若未及時(shí)治療，將并發(fā)肺心病、呼吸衰竭等，危及患者生命[7]。因此，臨床應(yīng)及時(shí)給予有效治療，以促進(jìn)病情改善。

近年來，研究證實(shí)吸入支氣管擴(kuò)張劑可有效緩解COPD臨床癥狀[8]。其中布地格福氣霧劑是由2種支氣管擴(kuò)張劑(富馬酸福莫特羅、格隆溴銨)及1種糖皮質(zhì)激素(布地奈德)組成的復(fù)方制劑。芮力君等[9]研究表明，對COPD使用倍氯米松、福莫特羅、格隆溴銨聯(lián)合治療，可有效控制肺部炎性反應(yīng)，改善患者肺功能。胡靜菊等[10]在其研究中指出布地奈德能降低COPD患者體內(nèi)炎性因子水平，改善肺功能，可見三者聯(lián)用能進(jìn)一步增強(qiáng)治療效果。本研究采用布地格福氣霧劑治療，患者肺功能明顯提高，可見應(yīng)用布地格福氣霧劑可有效改善患者肺功能，與上述研究結(jié)果一致。分析其原因可能在于：布地格福氣霧劑可有效舒張氣道平滑肌，增強(qiáng)呼吸道黏膜β受體活性，抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，從而有效改善患者肺功能[11]。而Tang等[12]研究顯示，布地格福氣霧劑聯(lián)合其他藥物使用，不僅可降低其單一使用時(shí)的不良反應(yīng)，還可增強(qiáng)治療效果。因此本研究創(chuàng)新性聯(lián)合胸腺肽α1，以促進(jìn)患者病情改善，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可進(jìn)一步提升肺功能，治療效果顯著，原因可能在于：COPD是一種長期慢性疾病，反復(fù)的呼吸道感染會(huì)消耗大量抗體，加之通氣換氣功能紊亂、臟器功能生理性衰弱均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，影響病情恢復(fù)。胸腺肽α1已被應(yīng)用于肺部疾病治療中，為胸腺肽中最有活性的成分，可提升NK細(xì)胞殺傷力，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖分化，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，還可通過促進(jìn)IFN-γ的產(chǎn)生抑制肺部Th2反應(yīng)，減輕肺功能損傷，從而有效增強(qiáng)肺功能，并進(jìn)一步促進(jìn)病情改善[13]。李歡等[14]研究結(jié)果中也顯示，治療加重期COPD時(shí)，在低分子肝素鈣、丹參多酚鹽酸基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽α1，可將治療總有效率從76.09%提升至91.30%(P<0.05)。李君等[15]研究中聯(lián)合胸腺肽α1治療，可有效改善結(jié)核病患者肺功能(P<0.05)。因此，胸腺肽α1聯(lián)合治療對提升治療效果、改善COPD肺功能具有重要作用。

隨著臨床深入研究發(fā)現(xiàn)，Treg/Th17細(xì)胞因子、TLR4、MUC5ac水平與COPD發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16-17]。相關(guān)研究指出，COPD患者體內(nèi)IL-17等促炎因子異常增多，抗炎因子IL-10、TGF-β1顯著下降，Treg/Th17細(xì)胞因子嚴(yán)重失衡，可通過誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)，造成肺功能損傷[18]。因此，下調(diào)IL-17，上調(diào)IL-10、TGF-β1水平，維持Treg/Th17平衡對減輕肺功能損傷具有積極作用。研究還表明，COPD早期臨床表現(xiàn)為黏液的高分泌，而MUC5ac異常升高可引起COPD患者黏液大量分泌，造成小氣道阻塞[19]。此外，TLR4表達(dá)上調(diào)可加重肺組織炎性反應(yīng)，增強(qiáng)氣道阻力，增加氣道黏液分泌量，引起病情加重[20]。本研究首次聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)，治療4周后痰液IL-17、MUC5ac、痰液干/濕比重降低，痰液IL-10、TLR4、TGF-β1升高(P<0.05)，原因在于布地格福氣霧劑可松弛支氣管平滑肌，增強(qiáng)支氣管黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)，從而有效清除呼吸道痰液，緩解氣道阻塞癥狀[21]。胸腺肽α1可干擾炎性因子釋放，激發(fā)細(xì)胞免疫活性，從而進(jìn)一步抑制氣道重塑，改善黏液高分泌狀態(tài)。因此，兩者聯(lián)合可通過抗炎、舒張支氣管平滑肌，有效調(diào)節(jié)Treg/Th17水平，減輕咯痰癥狀。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥安全性高，且能進(jìn)一步改善預(yù)后。

綜上所述，免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合布地格福治療COPD患者效果確切，能有效改善患者免疫功能及臨床癥狀，還能抑制氣道黏液高分泌，進(jìn)一步改善預(yù)后。但COPD是一個(gè)復(fù)發(fā)率較高的慢性疾病，本研究隨訪時(shí)間較短，因此臨床研究需延長隨訪時(shí)間，以進(jìn)一步探討聯(lián)合用藥對遠(yuǎn)期療效的影響。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

王晉紅：提出研究方向、研究思路，研究選題，設(shè)計(jì)論文框架，撰寫論文；趙海：設(shè)計(jì)研究方案、研究流程；馮濤：實(shí)施研究過程，數(shù)據(jù)收集，分析整理；郭穆芳：進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研與整理；白海霞：起草論文，修訂論文，論文終審