視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的OCT影像指標研究進展

孫 梅，郝曉鳳，謝立科，金 琪

0 引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，是僅次于糖尿病視網膜病變的第二大致盲性視網膜血管疾病，最新流行病學統計得出，全球30歲以上人群RVO發病率為0.77%，總計2806萬人，5a累計發病率為0.86%，10a累計發病率為1.63%[1]。既往研究表明[2]，高齡、高血壓及其它血管疾病均為RVO發病的高危因素。近年來隨著人口老齡化速度加快及心血管疾病發病率的增高，RVO的發病率也隨之增加，給患者及社會的負擔也將愈發加重[3-4]。光學相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)技術是一種新型生物學成像技術，可非侵入、無創傷、高靈敏度地進行視網膜斷層成像[5]。目前，OCT已經成為RVO早期診斷及觀察治療前后視網膜黃斑區形態的有效手段[6]。近年來，通過OCT所發現的一些特定的影像學特征成為評估RVO預后等方面的生物標志物，因此本文就國內外學者對OCT下RVO預后的相關預測指標研究進行綜述，以期為RVO尋找更精準的治療方案提供指導。

1中央視網膜厚度

RVO導致視網膜循環障礙，視網膜缺血缺氧、血管內皮損傷使血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白介素-6等多種細胞因子上調，造成血-視網膜屏障損傷，液體和小分子物質可穿過血管壁滲漏到視網膜組織中，形成黃斑水腫(macular edema，ME)[7-8]，中央視網膜厚度(central retinal thickness，CRT)是OCT檢查下反映黃斑水腫程度的一個重要指標。Moon等[9]對107例接受貝伐單抗治療的RVO-ME患者進行回顧性分析，發現初始治療3mo后，較厚的CRT代表ME轉變為難治性的可能更高，此外，3mo時的CRT與2a后的視力顯著相關，3mo時CRT越厚，2a后的視力越差。Lin等[10]對34例接受地塞米松玻璃體植入物治療的患者進行回顧，得出年齡超過55歲且初始CRT超過400μm的患者ME易反復發作的風險更高；Hoeh等[11]研究發現，65例接受貝伐單抗治療的RVO-ME患者中，CRVO患者基線CRT與最終視力有顯著相關性，BRVO患者基線CRT與最終視力的相關性弱于CRVO患者。

2 脈絡膜厚度

BRVO發生時，眼內VEGF水平升高。既往研究表明，脈絡膜對VEGF高度敏感，眼內VEGF升高可增加脈絡膜血管通透性，導致脈絡膜增厚[12]。Rayess等[13]發現，對抗VEGF治療有反應的RVO眼的基線脈絡膜厚度高于其對側眼。相反，無反應者的基線脈絡膜厚度與對側眼相似。另外，脈絡膜參與維持視網膜外層的灌注，是黃斑中心凹代謝交換的唯一來源，較厚的脈絡膜可能反映RVO發生時視網膜外層灌注保存較好。在使用抗VEGF治療減輕水腫后，有可能獲得更大的視覺收益。An等[14]觀察28例接受玻璃體腔內注射治療(雷珠單抗、貝伐單抗或地塞米松植入物)的BRVO-ME患者的房水細胞因子及脈絡膜厚度，發現VEGF、白介素-8等因子與基線脈絡膜厚度正相關，基線時脈絡膜較對側眼厚的患者，接受球內注射2～6mo時，黃斑視網膜厚度降低幅度更大。這表明，脈絡膜厚度可能是RVO黃斑水腫患者球內注射治療反應的預測指標。

3 視網膜內層結構紊亂

視網膜內層結構紊亂(disorganization of retinal inner layers，DRIL)是在OCT下以μm為單位的水平范圍內，神經節細胞-內叢狀層復合體、內核層和外叢狀層任意兩層之間的分界線無法識別的狀態[15-16]。視網膜內層主要由視網膜循環來滋養[17]，因此，在視網膜內層的血管源性損傷可能會導致可觀察到的視網膜結構變化。當BRVO引起視網膜缺血缺氧時，VEGF、氧自由基和炎癥因子的釋放均增加，同時細胞壞死和萎縮。由于視網膜內層為終末血管供血，一旦阻塞，缺血將更為嚴重，最終導致視網膜內層各層次之間的界限無法區分，即在OCT上可表現為DRIL的存在。Sun等[18]推測DRIL的存在代表了視網膜內層組織結構或相應細胞的損害，提示光感受器細胞與神經節細胞之間的視覺信息傳遞路徑遭到破壞。Berry等[19]分析RVO患眼，發現DRIL與基線缺血性指數和基線黃斑中心凹無血管區面積(foveal avascular zone, FAZ)大小有很強的相關性。Balaratnasingam等[20]研究表明，FAZ與DRIL長度呈正相關，FAZ越大，DRIL越長。Mimouni等[21]在一組136只RVO眼的隊列研究中發現，基線時的DRIL程度與基線視力相關，DRIL的改變可預測視力的改善[22]。Costa等[23]的研究表明，DRIL與RVO患者2、3a時ME的存在相關，DRIL可能是ME復發的重要危險因素。

4 高反射點

高反射點(hyperreflective foci，HF)被定義為在OCT圖像中可見到的一些直徑約20～40μm的離散、邊界清楚的局限性點狀病灶，其反射率等于或大于視網膜色素上皮層[24]。HF的確切起源尚不清楚，研究表明HF可能是炎癥環境下被激活的小膠質細胞、硬性滲出的前體、脂蛋白溢出、充滿脂質的巨噬細胞或者退化的光感受器細胞[25-26]。HF在糖尿病黃斑水腫、RVO、視網膜色素變性等疾病中被發現，此類疾病中HF更傾向于炎癥來源。此外，在沒有糖尿病視網膜病變的糖尿病患者眼中也發現HF，這進一步印證了其炎癥起源的概念[27]。目前大量研究表明HF來源于活化的小膠質細胞。Vujosevic等[28]報道，HF最初出現在小膠質細胞所在的視網膜內層，隨著視網膜病變的進展，在包括VEGF在內的炎癥介質的影響下，炎癥過程擴散至整個視網膜，HF向外遷移至視網膜外層，這與小膠質細胞的遷移路徑一致。視網膜包含3種膠質細胞，星形膠質細胞、小膠質細胞位于視網膜內層，Müller細胞則圍繞在視網膜血管周圍、貫穿視網膜全層。RVO發生后，視網膜缺血缺氧，改變及損傷了微環境，繼而視網膜膠質細胞被激活，大量的細胞因子產生，促進了炎癥反應[29]。除了小膠質細胞，Müller細胞在應激狀態下也合成和釋放VEGF等多種增加通透性的細胞因子。Chatziralli等[30]報道，HF的數量是與BRVO-ME患者最終最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)相關的獨立因素，是最終視力結果不佳的潛在生物標志物。Mo等[31]研究表明，BRVO患者基線時視網膜外層HF數量和BCVA相關，非缺血型CRVO和BRVO經抗VEGF治療后，視網膜外層HF的數量明顯減少。

5 外界膜及橢圓體帶的完整性

外界膜(external limiting membrane，ELM)是存在于視細胞和Müller細胞中的由視細胞內節起始端細胞膜和Müller細胞基底膜之間橋粒樣連接形成的膜樣結構[32]。橢圓體帶(ellipsoid zone，EZ)是由視細胞內節的頂端、視細胞外節基底交界面及視細胞內節、外節的連接絨毛組成[33]。所以ELM和EZ是光感受器完整性的一個重要標志[34]，對維持正常視力至關重要。光感受細胞容易受缺血缺氧及炎癥作用的影響而凋亡，所以在RVO-ME患者OCT下可見ELM或EZ的斷裂或消失。Liu等[35]回顧性分析了31例RVO-ME患者，證實ELM的完整性是預測BCVA的獨立因素，尤其是黃斑中心凹下方的ELM完整性對治療后BCVA起著重要作用。Fujihara-Mino等[36]發現，基線時ELM及EZ的完整性與6mo及最終BCVA密切相關。Sen等[37]對267例RVO-ME患者的OCT形態學特征進行評估，所有患者均接受抗VEGF治療并隨訪至第100wk，發現中心凹下EZ的完整度是第100wk時BCVA評分大于70個字母的預測因子。

6 黃斑體積

RVO發生時，視網膜血管通透性增加，滲漏的液體積聚至黃斑部，導致黃斑體積(central macular volume，CMV)增加。Lloyd Clark等[38]對SHORE研究[39]中納入的171例接受球內注射雷珠單抗治療的RVO-ME患者的數據進行事后分析，發現基線時CMV大于9.99mm3的患者在大概36d內達到20/40或更好的視力，而基線時CMV小于或等于9.99mm3的患者則需要66d；Garay-Aramburu等[40]納入111例接受球內注射地塞米松治療的患者，觀察其視功能與解剖結構變化的相關性，發現基線CMV≥12mm3是與BCVA相關的解剖預測因子。以上兩項研究得出的CMV不同可能是患者人群特征差異，也可能與治療用藥不同有關，但總的說明，CMV是治療開始后早期視力改善的預測標志。

7 中界膜征和急性黃斑旁中心中層視網膜病變

中界膜征(prominent middle limiting membrane，p-MLM)和急性黃斑旁中心中層視網膜病變(paracentral acute middle maculopathy，PAMM)是視網膜缺血的特征[41]。p-MLM定義為OCT下外叢狀層內部的高反射線，被認為是視網膜低灌注時，整個外叢狀層內部突觸部分的組織缺血水腫所致[42]。Ko等[43]研究發現，出現p-MLM的患者接受抗VEGF治療的療程更長，p-MLM對RVO患者的視覺預后有預測作用。PAMM表現為OCT下內核層的強反射帶，隨著病程發展表現為內核層永久性變薄和外叢狀層升高[44]。研究表明，PAMM是由視網膜毛細血管系統灌注受損，導致深部血管復合體的灌注不足或缺血所致[45]。Rahimy等[46]對484例RVO患者的臨床病史及OCT圖像進行評估，發現PAMM與持續的眼前黑影相關。

8 高反射垂直線

高反射垂直線是指存在于黃斑水腫患者OCT圖像中囊樣間隙下呈高度反射的垂直線[47]。Hasegawa等[48]把高反射垂直線又稱軌跡線，認為其可能是含有大分子的視網膜內液體流入視網膜外層的通道。他們回顧性分析了59只BRVO-ME患眼，觀察到21眼的中央凹存在軌跡線，且此21眼中有19眼初診時發現中央凹下ELM中斷。因此，高反射垂直線可能是BRVO-ME患眼光感受器損傷的標志物。

9 小結

ME是RVO患者視力下降最常見的原因，反復的ME可造成視網膜光感受器不可逆的損傷，重則致盲。玻璃體內注射抗VEGF藥物作為RVO的一線治療，玻璃體內注射激素類藥物作為特殊條件下的一線治療，在臨床中被廣泛使用[6]。然而因ME常反復發作，兩種藥物均需多次注射，昂貴的價格給患者帶來經濟負擔，且激素類藥物易并發白內障及高眼壓[49]。所以，這就需要臨床醫生選擇更精準的治療方式，為患者更好地改善預后及減輕負擔。中央視網膜增厚、脈絡膜增厚、黃斑體積增大、視網膜內層結構紊亂、高反射點、外界膜及橢圓體帶中斷或消失、中界膜征和急性黃斑旁中心中層視網膜病變、高反射垂直線是RVO-ME患者OCT下與視力相關的參數，均是視網膜缺血缺氧的產物，與患者病程長短及最終視力密切相關。在治療過程中，可對此類指標多加關注，如出現脈絡膜增厚，可準確選擇抗VEGF藥物治療；出現中央視網膜增厚、黃斑體積增大、高反射點等時，可首先采取玻璃體腔注射抗VEGF藥物，如不應答則及時轉換為激素類藥物；也可采取早期干預措施，如在玻璃體內注射藥物的基礎上加用活血化瘀、改善循環的藥物，可能會縮短病程、防止視力進一步的受損。所以，以上各項指標的出現提示醫生要加強對這類患者的隨訪并采取及時的治療，對各項OCT指標的了解也可讓醫生對于患者的臨床問詢提供更精準的解答。