升陽益胃法治療肺脾兩虛型肺癌患者慢性咳嗽的臨床研究

羅建君，歐國飛，蔡 曉，莫月媚，邱小倩，劉文杰

（1.肇慶市第一人民醫院中醫科；2.肇慶市第一人民醫院腫瘤科，廣東 肇慶 526000）

肺癌是我國乃至全球發病率及死亡率最高的惡性腫瘤，并且其發病率呈持續上升趨勢[1]。隨著醫療診治水平的提高，肺癌患者生存期明顯延長。據統計，47%～86%肺癌患者存在咳嗽[2]，通常病程長、易反復發作，較難控制。升陽益胃湯是東垣名方，功效為益氣升陽、清熱除濕，現代臨床宗“異病同治”之旨，運用廣泛[3]。升陽益胃法立方之旨正合肺癌肺脾氣虛為本、水濕痰瘀為標的病機，運用升陽益胃湯加冬凌草治療肺脾氣虛型肺癌患者，可有效緩解咳嗽癥狀，明顯改善患者生活質量。本研究探討升陽益胃湯加冬凌草固定組方治療的肺脾氣虛型肺癌慢性咳嗽患者的療效，探討其可能的作用機制，以期為臨床提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取 2021年1月至2022年4月肇慶市第一人民醫院收治的126例伴慢性咳嗽的肺脾兩虛型肺癌患者作為研究對象，按照隨機數字表法分為升陽益胃組和對照組，各63例。升陽益胃組患者中男性40例，女性23例；年齡41～85歲，平均年齡（62.32±9.29）歲；病理類型：腺癌32例，鱗狀細胞癌14例，小細胞肺癌6例，其他6例，病理類型未能明確者5例；腫瘤專科治療情況：靶向治療16例，化療5例，化療聯合靶向治療21例，手術聯合放化療或靶向治療14例， 未予抗腫瘤治療7例。對照組患者中男性42例，女性21例；年齡35～85歲，平均年齡（62.29±9.61）歲；病理類型：腺癌35例，鱗狀細胞癌17例，小細胞肺癌5例，其他2例，病理類型未能明確者4例；腫瘤?？平浿委熐闆r：靶向治療13例，化療4例，化療聯合靶向治療28例，手術聯合放化療或靶向治療10例， 未予抗腫瘤治療8例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經肇慶市第一人民醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均對研究知情并簽署知情同意書。納入標準：①西醫符合《中華醫學會肺癌臨床診療指南（2018版）》[4]中肺癌的診斷標準，中醫符合《22個專業95個病種中醫診療方案》[5]中肺脾氣虛證的診斷標準；②年齡＞18歲；③臨床資料完整。排除標準：①對復方甲氧那明或升陽益胃湯成分過敏者；②合并嚴重肝、腎等重要器官功能不全者；③合并中重度感染需要接受抗生素治療者。

1.2 治療方法對照組患者口服復方甲氧那明膠囊（第一三共制藥上海有限公司，國藥準字H 20033669，規格：46.5 mg/粒），93 mg/次，3次/d。升陽益胃組患者在對照組治療的基礎上給予升陽益胃湯加冬凌草治療。組方：黃芪30 g，半夏15 g，人參15 g，甘草10 g，防風6 g，白芍藥6 g，羌活6 g，獨活6 g，橘皮6 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，柴胡10 g，白術10 g，黃連6 g，冬凌草10 g。中藥均由肇慶市第一人民醫院煎藥房煎制，1劑/d：第一煎加水600 mL大火熬至沸騰，倒出藥汁150 mL；第二煎加熱水500 mL，小火熬至沸騰，倒出藥汁150 mL；將兩次藥汁混勻，平均分成兩份，150 mL/次，2次/d，早、晚溫服。兩組患者均連續治療4周，均不使用抗生素及其他止咳藥物。根據實體瘤療效標準[6]和咳嗽診治指南[7]，觀察治療前、治療4周及治療后4周3個時間節點的指標變化。

1.3 觀察指標①比較兩組患者療效。治愈：咳嗽、咯痰癥狀消失，肺通氣功能明顯改善，咳嗽在2周以上未復發者；好轉：咳嗽癥狀減輕，痰量減少，肺通氣功能較前有所改善；無效：咳嗽咯痰癥狀無明顯變化[8]。②比較兩組患者治療前后咳嗽狀況。按照指南推薦采用中文版萊切斯特咳嗽問卷（LCQ-MC）對咳嗽相關生活質量進行評估[9]。從生理、心理、社會3個維度計算分值，得分越高表示咳嗽程度越輕。③比較兩組患者治療前后免疫5項指標。免疫指標包括免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）、補體C3及補體C4。于治療前后采集患者肘靜脈血5 mL，采用離心機（北京新時代北利醫療器械有限公司，京經械備20180014號，型號：BY-600A）以2 000 r/min 轉速離心10 min，取上清液。采用免疫投射比濁法測定IgG、IgM、IgA、補體C3及補體C4水平。④比較兩組患者炎癥因子水平。采用酶聯免疫吸附法檢測超敏C-反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、白細胞介素-6（IL-6）等血清指標。

1.4 統計學分析采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以 [例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗；計量資料以()表示，多時間點結果比較采用重復測量方差分析，兩兩比較行LSD-t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較升陽益胃組患者整體療效顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較 [例(%)]

2.2 兩組患者治療前后LCQ-MC評分比較治療4周、治療后4周時，兩組患者生理評分、心理評分、社會評分、LCQ-MC總分均顯著高于治療前，且升陽益胃組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2 。

表2 兩組患者治療前后LCQ-MC評分比較（分，）

表2 兩組患者治療前后LCQ-MC評分比較（分，）

2.3 兩組患者治療前后免疫5項指標比較治療4周、治療后4周升陽益胃組患者IgG水平均顯著高于治療前和對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療4周、治療后4周兩組患者IgM、IgA、補體C3及補體C4水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫5項指標比較（g/L，）

表3 兩組患者治療前后免疫5項指標比較（g/L，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IgA：免疫球蛋白A。

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較治療4周、治療后4周時，兩組患者hs-CRP、PCT、IL-6水平均低于治療前，且升陽益胃組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較()

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較()

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。hs-CRP：超敏C-反應蛋白；PCT：降鈣素原；IL-6：白細胞介素-6。

續表

3 討論

我國2018版《咳嗽基層診療指南》認為手術切除肺部腫瘤、化療、放療、射頻消融術等手段能夠緩解肺癌患者的咳嗽癥狀，但對于治療后仍存在頑固性慢性咳嗽問題的患者，無相關治療建議[10]。

升陽益胃湯出自李東垣《內外傷辨惑論》的肺之脾胃虛方，運用五行制化之法，重用黃芪補氣，六君子健脾補肺化痰濕，培土生金；防風、羌活、獨活、柴胡諸風藥，既能勝濕又可疏泄肝膽木旺；澤瀉、白術、茯苓助通調水道、淡滲利水，黃連清泄心火以折陰火上乘之勢。其立方之旨正合肺癌肺脾氣虛為本、水濕痰瘀為標的病機。本研究結果顯示，兩組患者治療后4周生理評分、心理評分、社會評分、LCQ-MC總分均顯著高于治療前，而且升陽益胃組高于對照組，提示其對咳嗽狀況的改善更明顯。

有研究表明，升陽益胃顆粒能提高大鼠跨格運動次數及血清中超氧化物歧化酶水平，降低血清中丙二醛水平，展現出明顯的抗疲勞療效[11]。人參具有免疫調節、抗氧化、抗疲勞作用，可通過多種途徑增強機體對腫瘤細胞的免疫能力，具有明顯的抗腫瘤能力[12]。白術則具有抗炎鎮痛、抑菌、調節免疫、抗腫瘤等多種作用。茯苓具有抗炎、調節免疫、抗腫瘤活性，能抑制脂多糖誘導的巨噬細胞活化和炎癥反應，對急性肺損傷具有保護作用[13]。冬凌草具有抗腫瘤活性，對腫瘤有很強的治療作用，且不易產生耐藥性，可激活AMPK/Akt/mTOR信號通路，誘導人肺癌細胞A549的凋亡并降低其對順鉑的耐藥性；抑制細胞外ERK信號通路，阻斷人非小細胞肺癌細胞H1975的遷移、侵襲和黏附[14]。 炎癥反應不僅是肺癌患者慢性咳嗽發生發展的重要誘因，還可能影響機體免疫功能。冬凌草提取物對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌均有明顯的抗菌活性，改善脂多糖誘導的急性肺損傷小鼠肺部病理學特征，降低血清hs-CRP、PCT、IL-6等炎癥因子水平，進而減輕炎癥反應，糾正免疫紊亂，改善臨床癥狀[15]。也有研究表明，白細胞介素-6（IL-6）在肺癌的發展中起到促進作用，并且與肺癌的浸潤、轉移及遠處擴散相關[16]。本研究結果顯示，治療4周和治療后4周，升陽益胃組患者hs-CRP、PCT、IL-6水平均低于對照組，提示升陽益胃法有助于減輕炎癥反應。但對于抗腫瘤活性物質及作用機制，有待進一步研究。IgG是再次免疫應答產生的主要抗體，能通過經典途徑活化補體，可結合巨噬細胞、NK細胞，發揮調理作用、抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用等。分泌型IgA參與黏膜局部免疫，通過與相應病原微生物結合，阻止病原體黏附到細胞表面，并有中和毒素的作用[17]。本研究結果顯示，升陽益胃組患者IgG水平顯著提高，且持續至停藥后4周，治療期間IgA水平也有部分提升，這提示升陽益胃法有助于機體免疫調節。

綜上所述，升陽益胃湯加冬凌草治療伴慢性咳嗽的肺脾氣虛型肺癌患者效果顯著，其機制可能與調節機體免疫功能和抑制機體炎癥因子分泌等有關。