基于光氣化反應的嘧菌酯合成研究

吳春輝，李 煒，2*

（1.江蘇快達農化股份有限公司，南通 226400；2.南京工業大學生物與制藥工程學院，南京 211816）

嘧菌酯（Azoxystrobin，圖1）是先正達公司開發的一種高效甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑，對幾乎所有真菌病害均有良好的活性。因其具有殺菌譜廣、滲透性強、持效期長、內吸傳導性好等特點，受到研究者的廣泛關注[1]。

圖1 嘧菌酯結構式

根據嘧菌酯的分子結構特點，可通過水楊腈、4,6-二氯嘧啶及(E)-2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯三部分拼接而成。通過對文獻資料的調研和總結，目前工業上制備嘧菌酯的主要路線是以2-苯并呋喃酮（Ⅰ）作原料，經甲氧基甲烯基化、開環、醚化、脫醇等步驟得到嘧菌酯（Ⅵ）（圖2），總收率僅為70%左右[2-4]。

圖2 工業上制備嘧菌酯的合成路線

該工藝路線主要存在以下缺點：第一，由于中間體Ⅲ性質不穩定，通常在0℃左右將第2步開環與第3步醚化過程合并為“一鍋法”進行。為保證化合物Ⅱ轉化完全，甲醇鈉的投料量需過量，易導致過量的甲醇鈉與4,6-二氯嘧啶發生副反應生成4-氯-6-甲氧基嘧啶。后處理過程中需要在較高的真空環境下將該副產物蒸餾分離，資源利用率低，且能耗較大[5]。盡管4-氯-6-甲氧基嘧啶可通過氯化反應回收得4,6-二氯嘧啶，但增加了操作難度和生產成本，不具原子經濟性[6-7]。第二，Ⅳ、Ⅴ混合物一般在酸催化劑的作用下進行脫醇，使化合物Ⅴ轉化為化合物Ⅳ。由于化合物Ⅳ、Ⅴ的嘧啶環均含氯，反應過程中難以避免脫氯的副反應，導致產生一定量氯化氫，對設備腐蝕性較大，且溶劑殘留氯化氫回收難度高。第三，最后一步原料水楊腈通常由水楊酰胺脫水反應制得，但水楊腈極具刺激性的苦澀氣味，操作時對人體健康和環境造成較大負面影響[8]。

因此，發展一種綠色安全、操作簡便和高效經濟的嘧菌酯合成方法具有重要應用價值。筆者通過查閱相關文獻并且結合上述合成方法，對嘧菌酯的合成路線進行優化，以無氣味的水楊酰胺（Ⅶ）與價格相對低廉的副產4-氯-6-甲氧基嘧啶（Ⅷ）為起始原料，通過醚化反應得到化合物2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺（Ⅸ），然后在催化劑的作用下進行光氣化反應得到關鍵中間體2-[(6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯甲腈（Ⅹ），之后將其投入到開環產物Ⅲ的體系中制得嘧菌酯（Ⅵ）及化合物Ⅺ，最后在酸性條件下脫醇得到嘧菌酯產品（圖3）。

圖3 嘧菌酯的新合成路線

1 材料與方法

1.1 試劑和儀器

2-苯并呋喃酮（質量分數98%，化學純）、水楊酰胺（質量分數98%，化學純）、4-氯-6甲氧基嘧啶（質量分數98%，化學純）、98%鄰甲基苯腈（化學純）、99%乙酸丁酯（化學純），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；98%原甲酸三甲酯（化學純）、98.5%乙酸酐（化學純）、99.8%碳酸鈉（化學純）、30%甲醇鈉-甲醇溶液（化學純）、99%碳酸鉀（化學純），國藥集團化學試驗有限公司。

Bruker 400 MHz核磁共振儀，德國布魯克公司；Shimadzu LC-20AT高效液相色譜儀，日本島津公司；WRS-1B數字熔點儀，上海儀電物理光學儀器有限公司。

1.2 試驗步驟

1.2.1 (E)-3-(甲氧基甲烯基)苯并呋喃-2(3H)-酮（Ⅱ）

向500 mL四口燒瓶中投入2-苯并呋喃酮40.2 g，原甲酸三甲酯63.6 g，乙酸酐122.4 g，于90～100℃下反應7～8 h。反應完全后，減壓脫溶得到淺黃色固體，依次用300 mL水、300 mL 1%碳酸鈉、300 mL水洗滌，經過濾、干燥得50 g淺黃色針狀固體（Ⅱ），產率為94.7%。m.p.102～103℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：4.17（s，3H）、7.11（m，2H）、7.26（d，J=7.2 Hz，1H）、7.59（d，J=4 Hz，2H）。

1.2.2 2-(2-羥基苯基)-3,3-二甲氧基丙酸甲酯（Ⅲ）

向500 mL四口燒瓶中投入化合物Ⅱ，甲醇200 mL，降溫至0℃，緩慢滴加30%甲醇鈉-甲醇溶液56.2 g，滴加完畢后保溫攪拌0.5 h，得化合物Ⅲ的甲醇溶液，不出體系，備用。

1.2.3 2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基)苯甲酰胺（Ⅸ）

向500 mL四口燒瓶中投入4-氯-6-甲氧基嘧啶40.5 g，水楊酰胺38.4 g，碳酸鉀38.6 g，鄰甲基苯腈250 mL，于70～80℃下反應3 h。反應完全后，趁熱過濾去除鉀鹽，濾餅用50 mL鄰甲基苯腈洗滌，過濾，合并有機相，得化合物Ⅸ的鄰甲基苯腈溶液，不出體系，備用。

1.2.4 2-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)苯甲腈（Ⅹ）

向化合物（Ⅸ）的鄰甲基苯腈溶液中加入催化劑芐基三苯基氯化膦1 g，緩慢升溫至130℃，開始通入光氣，光氣速率控制在120～150 mL/min，反應5～6 h。反應完全后，通入氮氣1～2 h去除殘余光氣、氯化氫等。過濾去除催化劑，再經減壓脫溶、干燥得62.1 g淺黃色粉狀固體（Ⅹ），產率為96%。m.p.80～81℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：7.08（s，1H）、7.24（d，J=8.2 Hz，1H）、7.35（t，J=8.2 Hz，1H）、7.61～7.69（m，2H）、8.5（s，1H）。

1.2.5 化合物Ⅵ、Ⅺ

將化合物Ⅹ投入化合物Ⅲ的甲醇溶液體系，于5～10℃下反應6～7 h。反應完全后，過濾去除鈉鹽，濾餅用50 mL甲醇洗滌，過濾，合并有機相，再經減壓脫溶、干燥得110.5 g淺黃色粉狀固體（Ⅵ、Ⅺ）。

1.2.6 嘧菌酯（Ⅵ）

向500 mL四口燒瓶中投入化合物Ⅵ、Ⅺ，甲磺酸1.2 g，乙酸丁酯250 mL，于90～100℃下反應3～4 h。反應完全后，降溫至0℃，經過濾、干燥得97.2 g白色晶狀嘧菌酯，以2-苯并呋喃酮計，產品總收率為80.4%。m.p.118～119℃；1H NMR（CDCl3，400 MHz）δ：3.65（s，3H）、3.77（s，3H）、6.44（s，1H）、7.23（d，J=8 Hz，1H）、7.31～7.67（m，5H）、7.69（s，1H）、7.71～7.74（m，2H）、8.42（s，1H）。

2 結果與分析

2.1 醚化反應溶劑的篩選

起始原料4-氯-6-甲氧基嘧啶與水楊酰胺的醚化反應以碳酸鉀作縛酸劑，比較了在不同溶劑中的醚化反應時間和收率，結果見表1。當采用極性較大的非質子性溶劑時，反應時間相對較短，收率較高[9-11]。其中，以DMF作溶劑時，反應時間僅為4 h，收率達到相對最高水平95%。其次為鄰甲基苯腈作溶劑時，盡管反應時間較長，但收率與DMF相同。考慮到第2步光氣化反應過程需要在較高的溫度下進行[12-14]，為減少操作難度，2步反應需在同種溶劑中進行，故選擇以沸點較高的鄰甲基苯腈作溶劑最佳。

表1 醚化反應溶劑的篩選

2.2 光氣化反應中的催化劑的篩選

光氣化反應的催化劑篩選結果見表2。當不采用催化劑或以PEG-800作催化劑時，不能得到產物。其中，選擇芐基三苯基氯化膦作為催化劑時反應收率最高，為96%。為進一步明確催化劑的作用機制，進行了水楊酰胺的光氣反應試驗。結果顯示，在無催化劑的條件下，光氣與水楊酰胺仍可以98%的轉化率生成水楊腈，并釋放出二氧化碳與氯化氫。機理研究表明，催化劑主要作用于化合物Ⅸ嘧啶環上甲氧基的氯代反應。由于季膦鹽的磷原子半徑較大，極化作用更強，更容易誘導光氣產生氯負離子進攻嘧啶環，取代甲氧基生成二氧化碳與氯甲烷，作用機制如圖4所示。

表2 光氣化反應催化劑的篩選

圖4 光氣化反應機理

2.3 脫醇反應溶劑的篩選

在催化劑甲磺酸的作用下，化合物Ⅺ脫醇轉化為嘧菌酯。此步脫醇反應中的溶劑對反應收率的影響見表3。當采用乙酸丁酯或乙酸作溶劑時，反應速率最快。其中，乙酸作溶劑時，后處理增加了大量酸性廢水，因此選擇乙酸丁酯作溶劑最佳，收率達到94%，嘧菌酯含量達到98%。

表3 脫醇反應溶劑的篩選

3 結論

本研究開發了一種基于光氣化反應高效制備嘧菌酯的新方法。將4-氯-6-甲氧基嘧啶的回收與水楊腈的制備偶合到嘧菌酯的合成中，并優化了醚化反應和脫醇反應過程中的溶劑，選擇芐基三苯基氯化膦作為光氣反應的催化劑，提高了反應的收率。試驗結果表明，優化后產品總收率達80.4%，嘧菌酯含量為98%。該路線克服了現有工藝中副產物4-氯-6-甲氧基嘧啶量大，操作復雜，副反應產生刺激性氣味氯化氫、水楊腈等缺陷，具有成本低、收率高、原子經濟性、環境友好等顯著優勢，適合工業化生產。