凝血指標(biāo)聯(lián)合血清胱抑素C對(duì)膿毒癥急性腎損傷患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

李曉玲 周文杰 鄧偉 馬希剛

1寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院急診科（銀川 750001）；2寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院ICU（銀川 750000）；3寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院（銀川 750000）

膿毒癥是宿主受到過量炎癥因子的刺激后對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而引起的嚴(yán)重器官功能障礙綜合征，具有很高的發(fā)病率和致死率［1］。而急性腎損傷（AKI）是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一［2］，在重癥監(jiān)護(hù)室的發(fā)生率達(dá)50%，并且預(yù)后很差［3］，使臨床上對(duì)這類患者的救治增加了很大的難度。因此很有必要在疾病發(fā)生早期進(jìn)行識(shí)別并干預(yù)。目前有研究［4］表明，血清胱抑素C（CysC）作為腎小球?yàn)V過率的標(biāo)志物，能夠有效地對(duì)腎臟疾病進(jìn)行早期診斷。彭用華等［5］提出在AKI 早期由于凝血功能的紊亂可引起微血管內(nèi)微血栓的形成，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率降低，進(jìn)一步加劇病情。但關(guān)于兩者聯(lián)合對(duì)膿毒癥AKI 患者的相關(guān)預(yù)后研究較少。本研究通過對(duì)78 例膿毒癥AKI患者的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行分析，評(píng)價(jià)凝血功能指標(biāo)聯(lián)合血清CysC 對(duì)膿毒癥AKI 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，從而為解決膿毒癥AKI 早期識(shí)別難等問題提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2018年10月至2020年8月寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）收治的同時(shí)滿足膿毒癥3.0 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］及2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織（KDIGO）制定的AKI 診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)［7］的78 例患者作為研究對(duì)象。排除年齡<18 歲；ICU 住院時(shí)間≤24 h；妊娠和哺乳期婦女；合并嚴(yán)重肝腎功能不全；惡性腫瘤；血液系統(tǒng)疾病；使用抗凝藥物；膿毒癥前即發(fā)生AKI 或存在腎功能障礙以及非感染因素所致AKI 者。

1.2 倫理學(xué) 本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審批號(hào)：2018-642），收集資料均獲得研究對(duì)象監(jiān)護(hù)人的知情同意。

1.3 分組 根據(jù)隨訪28 d 患者的結(jié)局分為存活組和死亡組。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、既往史、確診24 h 內(nèi)急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ（APACHEⅡ）評(píng)分等和血小板計(jì)數(shù)（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（Fib）、D-二聚體、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性、蛋白C（PC）活性、蛋白S（PS）活性等凝血指標(biāo)及CysC 等實(shí)驗(yàn)室資料，以及隨訪28 d 患者的結(jié)局。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Medcalc 15.2.2 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以［M（P25，P75）］表示，組間用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用單因素和多因素logistic 回歸分析影響膿毒癥AKI患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）評(píng)價(jià)獨(dú)立危險(xiǎn)因素單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膿毒癥AKI 患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用Spearman 相關(guān)分析法分析凝血指標(biāo)與血清CysC 的相關(guān)性。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共納入78 例具有完整隨訪資料的膿毒癥AKI 患者，包括男55 例，女23 例，男∶女2.39∶1；年齡19～86 歲，平均（59.3 ± 16.2）歲。合并高血壓20 例，糖尿病19 例，冠心病10 例。28 d死亡36 例，病死率為46.2%（表1）。

2.2 不同預(yù)后兩組膿毒癥AKI 患者實(shí)驗(yàn)室相關(guān)資料的比較 死亡組PT、APTT、D-二聚體、CysC、APACHEⅡ評(píng)分均明顯高于存活組（均P< 0.05）；Fib 及PLT 均明顯低于存活組（均P< 0.01）。兩組性別、年齡、既往史、ATⅢ、PS、PC 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05）（表1）。

表1 不同預(yù)后兩組膿毒癥AKI 患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups of patients

2.3 凝血指標(biāo)及CysC 對(duì)膿毒癥AKI 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 以28 d 結(jié)局為因變量（存活=0，死亡=1），凝血指標(biāo)、CysC 及APACHEⅡ評(píng)分為自變量（均按其實(shí)際數(shù)值大小），采用logistic 回歸分析顯示：Fib、PLT、CysC 及APACHEⅡ評(píng)分是影響膿毒癥AKI 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P<0.05）（表2）。

表2 影響膿毒癥AKI 患者28 d 預(yù)后因素的logistic 回歸分析Tab.2 Logistic regression analysis of the factors affecting the prognosis of patients with septic AKI at 28 days

2.4 ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，APACHEⅡ評(píng)分、Fib、PLT、CysC 單獨(dú)和四者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)膿毒癥AKI 28 d預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值（均P<0.05），在單獨(dú)預(yù)測(cè)膿毒癥AKI 預(yù)后的指標(biāo)中，APACHEⅡ評(píng)分的預(yù)測(cè)效能最佳，而上述4 個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于單一指標(biāo)（P<0.05）（表3，圖1）。

表3 各危險(xiǎn)因素對(duì)膿毒癥AKI 患者28 d 預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值Tab.3 Predictive value of each risk factor for 28-day prognosis of patients with septic AKI

圖1 各危險(xiǎn)因素預(yù)測(cè)膿毒癥AKI 患者28 d 預(yù)后的ROC曲線Fig.1 ROC curve of 28-day prognosis of patients with septic AKI predicted by each risk factor

2.5 凝血指標(biāo)與血清CysC 的相關(guān)性分析 膿毒癥AKI 患者的PT、APTT 與血清CysC 均呈顯著正相關(guān)（均P< 0.05），而Fib、D-二聚體、PLT 則與血清CysC 均無相關(guān)性（均P>0.05）（表4）。

表4 凝血指標(biāo)與CysC 的相關(guān)性分析Tab.4 Correlation analysis between coagulation indexes and CysC

3 討論

膿毒癥AKI 患者大多存在凝血功能紊亂。有證據(jù)表明，凝血與炎癥反應(yīng)之間存在廣泛的交互作用，這可能是膿毒癥AKI 患者后期出現(xiàn)DIC 的關(guān)鍵機(jī)制［8］。同樣，凝血功能紊亂也是造成膿毒癥AKI 的諸多因素之一［9-10］。膿毒癥時(shí)，細(xì)胞及炎性因子被過度激活釋放大量凝血因子，引起一系列內(nèi)外源性凝血反應(yīng)，最終導(dǎo)致大量Fib 被激活成纖維蛋白，沉積在腎小球毛細(xì)血管內(nèi)，引起腎小球?yàn)V過率急劇下降，從而造成腎前性腎功能衰竭［11-14］。本研究單因素分析顯示，死亡組PT、APTT 均較存活組明顯延長(zhǎng)，而Fib 及PLT 均較存活組明顯降低，表明此時(shí)患者因凝血因子大量消耗而使機(jī)體處于低凝期。同時(shí)，研究還顯示，死亡組D-二聚體明顯高于存活組，說明患者體內(nèi)可能出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，這進(jìn)一步增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。但由于凝血指標(biāo)受到的影響因素多、變化快，這與潘萌萌等［15］（存活組與死亡組PT 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而APTT 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）和劉文等［16］（膿毒癥死亡組與存活組僅PLT、D-二聚體差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）的研究結(jié)果不同。本研究進(jìn)一步的多因素logistic 回歸分析顯示，F(xiàn)ib 及PLT 水平降低是影響膿毒癥AKI 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CysC 是由122 個(gè)氨基酸殘基多肽鏈組成的半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，具有分子質(zhì)量小、呈電荷中性、可自由通過腎小球?yàn)V過膜且只能通過腎臟進(jìn)行清除等特點(diǎn)［16］。同時(shí)，血清CysC 對(duì)早期AKI 和慢性腎病的診斷價(jià)值已得到證實(shí)［17］。BAGSHAW 等［18］發(fā)現(xiàn)血清CysC 水平與AKI 和非AKI 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)均相關(guān)。本研究單因素分析顯示，死亡組血清CysC 水平明顯高于存活組；多因素logistic 回歸分析顯示，CysC 是影響膿毒癥AKI 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且明血清CysC 水平升高程度與膿毒癥AKI 的預(yù)后有一定相關(guān)性。

APACHEⅡ評(píng)分目前是國(guó)內(nèi)外廣泛使用的病情分類和預(yù)后評(píng)估指標(biāo)［19］。有研究發(fā)現(xiàn)，APACHEⅡ評(píng)分可預(yù)測(cè)鮑曼不動(dòng)桿菌血流感染患者的預(yù)后［20］。本研究ROC 曲線分析顯示，單一指標(biāo)中APACHE Ⅱ評(píng)分對(duì)結(jié)局的預(yù)測(cè)效能最高（AUC = 0.84），敏感度為86.1%，特異度73.8%。APACHEⅡ評(píng)分聯(lián)合Fib、PLT 及CysC 建立的預(yù)測(cè)模型的AUC 為0.95，顯著優(yōu)于單一指標(biāo)（P<0.05）。此外，凝血指標(biāo)與血清CysC 的相關(guān)性分析提示，膿毒癥AKI 患者的PT、APTT 與血清CysC 均呈顯著正相關(guān)，考慮與CysC 屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可抑制半胱氨酸對(duì)細(xì)胞吞噬和細(xì)胞內(nèi)多余物質(zhì)的清除和消化作用有關(guān)［21］。當(dāng)膿毒癥AKI 發(fā)生時(shí)，由于腎功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)的血清CysC大量聚集，抑制各種炎性因子等被半胱氨酸清除、消化。反過來炎性因子過多刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)外源性凝血功能紊亂，導(dǎo)致PT、APTT 升高。因此，在膿毒癥AKI 早期要警惕凝血功能紊亂及CysC 升高對(duì)預(yù)后產(chǎn)生的不良影響。

綜上所述，F(xiàn)ib 及PLT 聯(lián)合血清CysC 對(duì)膿毒癥AKI 患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。