二氧化鈦作為光催化劑的生物安全性的調研與分析

張連峰，江怡清，2，周鈺，3

(1.深圳清華大學研究院 生態與環境保護實驗室，廣東 深圳 518057；2.南昌航空大學 環境與化學工程學院，江西 南昌 330063；3.遼寧工業大學 化學與環境工程學院，遼寧 錦州 121001)

二氧化鈦是一種在食品、化妝品、涂料、染料、光催化劑等領域廣泛應用的金屬氧化物。在食品方面，二氧化鈦在中國[1-2]、美國[3]、加拿大[4]、歐盟[5-6]等國家和地區是許可的食品添加劑(歐盟2022年1月14日改變態度，發文禁止使用[7])。在化妝品行業，二氧化鈦作為優質的白色成分被廣泛應用。中國為化妝品用二氧化鈦出版了國家標準[8]。歐盟對化妝品中的二氧化鈦一直也是認可的[9]。

在致癌的問題上，世界衛生組織和歐盟的觀點是一致的。世界衛生組織對二氧化鈦安全性的關注較早，2006年就將其列為2B類致癌物[10-11]。2020年2月8日歐盟發布了委員會委托條例(EU)，對分類、標識、包裝規則進行了修改，將二氧化鈦列為二類致癌物[12]。2021年3月，歐盟的食品安全局發表了對二氧化鈦的安全評估結論，不再認為二氧化鈦(E171)作為食品添加劑是安全的[13]。世界衛生組織和歐盟的這些舉措，對有關行業影響很大。特別是，歐盟要求進行對二氧化鈦產品進行警示標示，即要求制造商有實際行動。但另一方面，制造業對有關規定的科學依據是有質疑和討論的。例如，歐盟消費者安全科學委員會(SCCS)在2020年發表了二氧化鈦用于化妝品的意見，強調了量的重要性[14]。

光催化劑已經走過了半個世紀[15]，研究深度、廣度都在不斷推進，惠及民生的實用化應用不斷推出。各種應用，特別是在凈化環境方面已經開始了工業化應用。雖然有許多化學物質可以有光催化劑效果，但二氧化鈦的研究、應用得最多。雖然歐盟的有關法規只是針對歐盟區域，但其內容會對光催化劑業者和用戶對二氧化鈦光催化劑的信心產生影響。本文調研了科學文獻、國外的一些國家、組織的法規、文件，從致毒機理到各項法規的出臺背景進行了分析、討論，也提出了作者的觀點。

1 關于二氧化鈦致癌的文件

1.1 世界衛生組織

國際癌癥研究機構(世界衛生組織的下屬機構)將二氧化鈦列為2B類致癌物[11]。獨立地閱讀“2B類致癌物”，二氧化鈦似乎是毒性很大的化合物。但是，必須全面的理解國際癌癥研究機構的分類。例如，在分類表中，酒精飲料、經預處理的肉被排在A類致癌物；上夜班、65 ℃飲料被排在2A類致癌物。即這些都排在2B類致癌物二氧化鈦之前[11]。按照國際癌癥研究機構的定義，2B類致癌物是只有充分的動物實驗證據和有力的機理證據，但只有有限的人體實驗證據的一類物質[11]。進一步，對于影響途徑，國際癌癥研究機構用詞是暴露，以本文的理解，飲食攝入、呼吸吸入、皮膚接觸都在“暴露”的范圍。

1.2 歐洲聯盟

2021年，歐盟將通過呼吸進入人體的二氧化鈦列為2類致癌物[12，16]。EU對2類致癌物的定義：基于對人或動物實驗的有限的證據，認為疑似人體致癌物[17]。

需要強調的是歐盟在分類二氧化鈦為2類致癌物[12]時，用括號的形式附帶有嚴格限制：呼吸，即通過呼吸進入人體的二氧化鈦。深入的文獻調查顯示，文獻報告的都是二氧化鈦顆粒性，特別是納米二氧化鈦的尺寸效應導致對肺部的影響。在機理上，載有二氧化鈦的肺泡巨噬細胞的作用是關鍵。相關機理研究并沒有進一步揭示“載有二氧化鈦的肺泡巨噬細胞的作用”是否和二氧化鈦的化學特性相關。從另一個角度，目前沒有二氧化鈦的化學特性影響肺部的實驗數據報告。因此，對于光催化劑領域，對于歐盟的規定的關注點應該是可能的二氧化鈦粉塵問題。這主要出現在生產制造過程中，而固化二氧化鈦光催化劑的應用和歐盟的規定中所提到的致癌性沒有關聯。

2 二氧化鈦與光催化劑

二氧化鈦和光催化劑是部分重合的兩個概念。二氧化鈦可以作為光催化劑使用，但還有其它用途。很多其它化合物也具有光催化劑的特性。二氧化鈦具有化學穩定性、熱穩定性，粒徑很小，在微米級、納米級。因為它鮮明的白色的特性，是良好的食品、化妝品添加物。二氧化鈦作為光催化劑已經有半個世紀的歷史[15]，在Web of Science檢索關鍵詞“二氧化鈦+光催化劑”，可檢索出9 400余篇文獻。在發表的論文中，介紹二氧化鈦光催化 “無毒、化學穩定、熱穩定”幾乎成了“定式”。在應用方面，主要是在凈化環境方面有很大的發展，已經進入工業應用。

3 人體攝入途徑

3.1 呼吸攝入

對于暴露于二氧化鈦粉塵場所的人員大數據的研究，有很多流行病學的研究報告顯示二氧化鈦沒有提高癌癥的風險[18-25]。

在分子生物學和醫學研究方面，有學者進行了老鼠實驗，讓老鼠吸入不同晶型、形態、不同量的二氧化鈦，在有些情況下觀察到了肺部的炎癥[26]。Medina-Reyes也和合作者進行了肺部的影響研究，二氧化鈦顆粒對肺部有負面影響(腫瘤的形成)[27]。需要注意的是，目前都是動物實驗，缺乏人體實驗的數據[28]。

3.2 飲食攝入

二氧化鈦作為食品添加劑是否存在對人體的危害各國的態度不一樣。例如，中國仍然認可二氧化鈦食品添加劑[2]，歐盟已經開始禁止[7]。主要是從科學的角度，研究者對食品中的二氧化鈦的潛在致癌性尚缺乏了解[29]。

張學治和合作者研究了納米二氧化鈦在鯉魚體內的富集，最高富集到了5.8 mg/g，尤其在內臟與腮中具有很高的富集[30]。這是人體通過吞食攝入納米二氧化鈦的另一個途徑。

對于二氧化鈦生物安全性的了解，中國學者并不落后于世界[29，31-32]。但我國學者、決策機構具有自己的觀點，并沒有接受國外的這些信息有足夠的科學數據。在時間點上，歐盟在2021年3月25日發布了二氧化鈦作為食品添加劑是不安全的報告[13]，而我國2021年8月22日更新了國標[2]，繼續將二氧化鈦作為食品添加劑。

3.3 皮膚接觸

納米二氧化鈦能否穿過皮膚？目前很多文獻[33-37]報告不能穿過。從理論上，皮膚上的二氧化鈦有可能接觸到足夠激活二氧化鈦光催化效應的波長的光。如果激活后產生了高反應性的活性游離基，游離基是否會通過氧化還原反應對皮膚的細胞形成傷害，目前缺乏實驗數據。

4 二氧化鈦對肺的危害的機理

二氧化鈦顆粒致癌的生物機理并不完全清楚，只是部分解明[38]。歐洲化學品管理局指出，大量吸入可吸入粉塵會導致肺部顆粒清除機制嚴重受損，從而使得這種物質有致癌的毒性[16]。隨著技術的發展和應用的需要，二氧化鈦的納米級產品迅速發展。納米二氧化鈦顆粒的尺寸小(1～100 nm)是生物安全性關注的重點[32](1～100 nm是材料領域對納米材料的定義[39])。當二氧化鈦顆粒在肺部的附著量遠大于肺的自凈能力時，會導致肺部出現腫瘤[40](但作者沒有深入探討機理)。這和小尺寸顆粒容易進入肺部的理論相符，廣義地也是尺寸效應。歐盟的消費者安全科學委員會的觀點是：相關機理并不清楚，二氧化鈦顆粒的生物持久性和不溶性是主要因素[40]。圖1是根據文獻信息，引用和編輯的二氧化碳致癌機理圖。

在二氧化鈦顆粒進入肺部后，有三個機理方向對肺造成損傷，見圖1。

(1)二氧化鈦顆粒在肺泡巨噬細胞聚集，載有二氧化鈦的肺泡巨噬細胞促使巨噬細胞炎性蛋白 1a(MIP1a)增加，MIP1a導致肺中癌細胞增加[41]；較早的報告稱“載有灰塵的巨噬細胞”(Dust-laden macrophage)導致腫瘤[42]。

(2)肺部的自我清潔機制受到損傷[16，43]。這和進入肺部的量有關[40，44]。

(3)巨噬細胞對顆粒物的吞噬作用會產生活性氧自由基(ROS)[41]。然后這些自由基誘發一系列反應對肺部形成危害，誘發癌癥。Zhang和合作者報告了二氧化鈦誘發ROS的實驗結果，解釋為可能是納米二氧化鈦對大型瘧原蟲的刺激[31]。有兩篇文獻報告了M-CSF誘發了ROS[45-46]。目前，巨噬細胞對顆粒物的吞噬作用和M-CSF的關系并不清楚。總之，ROS形成是一個重要的致毒途徑[32，47-53]。在研究中，研究者也觀察到了超氧化物歧化酶(SOD)活動增多，說明活性基增多。也觀察到8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)數量增大，說明DNA受到了破壞[41]。

圖1 呼吸入人體的二氧化鈦的致癌機理Fig.1 Carcinogenic mechanism of inhaled titaniumdioxide

根據圖1，二氧化鈦的致癌作用是基于顆粒物的物理特性，而非化學特性。Falck與合作者報告了包裹SiO2的TiO2顆粒對DNA的破壞弱于未包裹的二氧化鈦[54]。Renwick和合作者報告了微小黑炭的顆粒比二氧化鈦顆粒對人體健康更有負面影響[55]。但類似的實驗數據報告很少，也沒有基于化學特性進行機理解釋。有研究報告顯示和肺癌相關的納米顆粒，不僅僅是二氧化鈦顆粒[56-57]。納米材料的小粒徑會導致其表面的電子結構、反應性等特性發生變化而有別于大顆粒[47]。

5 總結與展望

文獻追朔顯示，從1985年開始，就不斷有研究者報告二氧化鈦的危害性[42]。2006年國際衛生組織就將二氧化鈦列為2B類致癌物。歐盟最近的一些舉措，比較具體、要求標識。因此，有被誤解擴大為“二氧化鈦有毒”的一般概念的傾向。事實上，固化了的光催化劑不會因呼吸進入肺部。這個簡單的物理原理將來也不會因時間而發生改變。納米二氧化鈦容易通過呼吸進入人體，應引起從業者注意生產過程中的粉塵問題。