負(fù)壓治療聯(lián)合滴注沖洗對(duì)感染性傷口治療效果的Meta分析

劉 妍，謝松林，羅思遠(yuǎn)，莫文娟，李 穎，胡小萍

（1.南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院護(hù)理學(xué)院，湖南 衡陽 421001； 2.南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南 衡陽421001； 3.南華大學(xué)核科學(xué)技術(shù)學(xué)院，湖南 衡陽 421001）

傷口感染是細(xì)菌性病原體在傷口愈合的止血、炎癥、增殖或重塑階段中進(jìn)入皮膚間隙，并在其中不斷增殖、破壞而導(dǎo)致出現(xiàn)炎癥性反應(yīng)的過程[1]。急性傷口包括手術(shù)切口、燒傷、切割傷和擦傷等，慢性傷口則主要由糖尿病或免疫缺陷等潛在易感性疾病所致，包括下肢動(dòng)靜脈潰瘍、手術(shù)切口長(zhǎng)期不愈和糖尿病足等[2-3]。急慢性傷口均可能出現(xiàn)傷口感染，急性創(chuàng)傷性傷口感染的發(fā)生率為36%，慢性傷口感染的發(fā)生率可達(dá)78%[4-5]。感染性傷口的常規(guī)治療方案包括全身或局部使用抗生素、傷口清創(chuàng)、切開引流、外科手術(shù)、負(fù)壓傷口治療（negative pressure wound therapy，NPWT）和敷料應(yīng)用等[6]。其中NPWT能減輕傷口水腫并改善血液循環(huán)，但真空封閉環(huán)境下傷口處的氧濃度低且滲液難以流出，可能影響治療效果。負(fù)壓治療聯(lián)合滴注沖洗（negative pressure wound therapy with instillation，NPWTi）又稱滴注式負(fù)壓傷口治療，是在沖洗溶液以滴注、灌注等形式充滿傷口的同時(shí)進(jìn)行負(fù)壓治療，以改善傷口微環(huán)境、控制局部感染并促進(jìn)傷口愈合[7]的一種NPWT的改良技術(shù)。國(guó)內(nèi)外雖有NPWTi治療感染性傷口療效對(duì)比的單個(gè)研究報(bào)道，但目前尚未有大型試驗(yàn)研究驗(yàn)證NPWTi的臨床治療效果。因此本研究旨在綜合多個(gè)研究進(jìn)行系統(tǒng)文獻(xiàn)回顧，明確與NPWT相比，NPWTi對(duì)感染性傷口的治療效果，并探究其滴注沖洗溶液的最佳方案，以期為感染性傷口的治療與護(hù)理提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略檢索PubMed、Cochrane library、Web of Science、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）自建庫(kù)起至2022年5月關(guān)于NPWTi對(duì)急慢性感染性傷口治療效果的臨床對(duì)照試驗(yàn)。英文檢索式為：（“negative pressure wound therap*” OR “therap*, negative-pressure wound” OR “wound therap*, negative-pressure” OR “topical negative-pressure therap*” OR “negative-pressure therap*, topical” OR “therap*, topical negative-pressure” OR “negative pressure dressings” OR “dressing*,negative-pressure” OR“vacuum assisted closure*” OR“closure*, vacuum-assisted” OR “NPWT”） AND （“instillation*, drug” OR “drug instillation*”） AND （“infect* wound” OR “wound infect*”）；中文檢索式為：（“負(fù)壓”O(jiān)R“負(fù)壓傷口治療”O(jiān)R“負(fù)壓引流”O(jiān)R“真空輔助閉合”O(jiān)R“真空封閉引流”） AND （“沖洗”O(jiān)R“灌洗”O(jiān)R“灌輸”O(jiān)R“滴注”O(jiān)R“灌溉”） AND （“感染”O(jiān)R“傷口感染”）。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為多種急慢性感染性傷口治療的臨床對(duì)照試驗(yàn)。②研究對(duì)象為臨床確診為急慢性感染性傷口的患者。③對(duì)照組干預(yù)措施包括負(fù)壓封閉引流治療（包括使用標(biāo)準(zhǔn)的負(fù)壓封閉引流裝置或特定自制簡(jiǎn)易負(fù)壓封閉引流裝置）；試驗(yàn)組干預(yù)措施為在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合沖洗治療（包括藥物沖洗、滴注或灌洗，不限藥物種類、沖洗時(shí)間和頻率）。④主要結(jié)局指標(biāo)為傷口閉合時(shí)間、傷口閉合率、細(xì)菌清除率、引流管堵管率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法獲取全文的文獻(xiàn)；②研究數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取將檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X9軟件，由2名循證護(hù)理方向的研究者分別進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并交叉核對(duì)，評(píng)估文獻(xiàn)的一般情況和偏倚風(fēng)險(xiǎn)等，如遇分歧則咨詢南華大學(xué)循證醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家。按Cochrane 5.1.0系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將文獻(xiàn)按A、B、C進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)：A級(jí)表示發(fā)生偏倚可能性最小，完全滿足質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；B級(jí)表示發(fā)生偏倚可能性中等，部分滿足質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；C級(jí)表示發(fā)生偏倚可能性最大，完全不滿足質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、發(fā)表國(guó)家、傷口類型、研究對(duì)象例數(shù)、對(duì)照組干預(yù)方法、試驗(yàn)組干預(yù)方法、沖洗溶液、其他治療措施、主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.4和R Studio 4.2.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過卡方檢驗(yàn)和I2統(tǒng)計(jì)量判斷異質(zhì)性，如納入研究間異質(zhì)性較小（I2＜50%，P＞0.1），則采用固定效應(yīng)模型；如納入研究間異質(zhì)性較大（I2≥50%，P＜0.1），則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并進(jìn)行亞組分析或敏感性分析以確認(rèn)異質(zhì)性來源。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）作為分析統(tǒng)計(jì)量；各文獻(xiàn)測(cè)量方式及單位均一致的連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean deviation，MD）進(jìn)行分析，否則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）分析。計(jì)算各亞組的合并效應(yīng)量和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），通過Z檢驗(yàn)[8]計(jì)算兩亞組合并效應(yīng)量的差異。采用漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚情況。以P＜0.05視為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入情況從相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)初步檢索到2 710篇文獻(xiàn)，剔除1 929篇重復(fù)文獻(xiàn)，閱讀文題或摘要后初篩剔除727篇文獻(xiàn)，閱讀全文后剔除39篇文獻(xiàn)，最終納入15[9-23]篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入中文文獻(xiàn)9篇，非中文文獻(xiàn)6篇，總樣本量為996例（試驗(yàn)組共480例，對(duì)照組共516例）。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)10篇文獻(xiàn)[11-14,16-19,22-23]質(zhì)量評(píng)級(jí)為B級(jí)，其余為C級(jí)。其中11篇文獻(xiàn)[11-14,16-22]進(jìn)行隨機(jī)分組，6篇文獻(xiàn)[11-14,20,22]詳細(xì)介紹隨機(jī)序列分配過程，4篇文獻(xiàn)[11-14,22]報(bào)道分配隱藏情況，3篇文獻(xiàn)[11-12,14]報(bào)道具體失訪病例。15篇文獻(xiàn)均未對(duì)研究者實(shí)施盲法，可能造成一定的偏倚，影響結(jié)果的可靠性。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 NPWTi對(duì)感染性傷口療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4.1 NPWTi對(duì)感染性傷口細(xì)菌清除率的影響3項(xiàng)研究的異質(zhì)性較低（P=0.16，I2=45%），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi較NPWT能夠提高感染性傷口的細(xì)菌清除率[OR=18.04，95%CI（16.77，19.31），P＜0.001]，見圖2。

圖2 NPWTi對(duì)感染性傷口細(xì)菌清除率的影響

2.4.2 NPWTi對(duì)感染性傷口引流管堵管率的影響4項(xiàng)研究無異質(zhì)性（P=0.65，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi較NPWT能夠降低感染性傷口引流管的堵管率[OR=0.11，95%CI（0.05，0.28），P＜0.001]，見圖3。

圖3 NPWTi對(duì)感染性傷口引流管堵管率的影響

2.4.3 NPWTi對(duì)感染性傷口閉合時(shí)間的影響8項(xiàng)研究的異質(zhì)性較高（P＜0.001，I2=80%），故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi組的傷口閉合時(shí)間較NPWT組更短[MD=-3.15，95%CI（-3.15,-2.34），P＜0.001]。依據(jù)傷口類型進(jìn)行亞組分析，4篇研究涉及手術(shù)相關(guān)傷口，無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，該亞組中NPWTi組的傷口閉合時(shí)間較NPWT組更短[MD=-1.24，95%CI（-2.28,-0.19），P=0.02]；4篇研究涉及非手術(shù)相關(guān)傷口，無異質(zhì)性（P=0.74，I2=0%），選用固定效應(yīng)模型，該亞組中NPWTi組的傷口閉合時(shí)間較NPWT 組更短[MD=-3.15，95%CI（-3.97,-2.34），P＜0.001]。亞組分析結(jié)果顯示，是否為手術(shù)相關(guān)傷口是異質(zhì)性的主要來源，見圖4。根據(jù)沖洗溶液為生理鹽水或抗菌溶液進(jìn)行亞組分析，并應(yīng)用R Studio軟件比較兩亞組傷口閉合時(shí)間的合并效應(yīng)量[MD=-2.04，95%CI（-9.02,4.95）]，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.571，P=0.568）。

圖4 NPWTi對(duì)感染性傷口閉合時(shí)間的影響

2.4.4 NPWTi對(duì)感染性傷口閉合率的影響8項(xiàng)研究的異質(zhì)性較低（P=0.14，I2=36%），選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，NPWTi較NPWT能夠提高感染性傷口的閉合率[OR=1.99，95%CI（1.38,2.87），P＜0.001]，見圖5。為提高結(jié)果的準(zhǔn)確性，根據(jù)沖洗溶液為生理鹽水或抗菌溶液進(jìn)行亞組分析，每個(gè)亞組均有4項(xiàng)研究。其中生理鹽水組傷口閉合率的合并效應(yīng)量OR=1.31，[95%CI（0.79,2.19），P=0.3]，抗菌溶液組傷口閉合率的合并效應(yīng)量OR=3.10，[95%CI=（1.81,5.33），P＜0.001]。應(yīng)用R Studio軟件比較兩亞組傷口閉合率的合并效應(yīng)量[OR=-0.87，95%CI（-2.32，0.55）]，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-1.21，P=0.226）。

圖5 NPWTi對(duì)感染性傷口閉合率的影響

2.4.5 敏感性分析結(jié)果為檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，將納入文獻(xiàn)逐一剔除再合并，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示NPWTi對(duì)感染性傷口的細(xì)菌清除率、引流管堵管率、傷口閉合率和傷口閉合時(shí)間的結(jié)果改變均不明顯，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

2.4.6 發(fā)表偏倚分析本研究納入文獻(xiàn)中以傷口閉合率作為NPWTi治療結(jié)局指標(biāo)的最多，故用該指標(biāo)為例繪制漏斗圖，其漏斗圖示文獻(xiàn)分布對(duì)稱性較差，可能存在一定的發(fā)表偏倚。見圖6。

圖6 8篇文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

3.1 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量尚可本研究共納入15篇文獻(xiàn)[9-23]，其中10篇文獻(xiàn)[11-14,16-19,22-23]質(zhì)量評(píng)級(jí)為B級(jí)，5篇[9-10,15,20-21]為C級(jí)。一方面，本研究因選題的創(chuàng)新性與文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格性，經(jīng)全面檢索與篩選國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)后，納入文獻(xiàn)數(shù)量有限；另一方面，可能因?yàn)镹PWTi治療時(shí)難以實(shí)行看法，在一定程度上導(dǎo)致納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)多為B級(jí)與C級(jí)。然而從敏感性分析結(jié)果可看出本次Meta分析結(jié)果受納入文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)的影響較小，因此該研究結(jié)果的可信度與穩(wěn)定程度較高。

3.2 NPWTi能降低感染性傷口的細(xì)菌負(fù)荷本研究結(jié)果顯示，與NPWT相比，NPWTi能提高感染性傷口的細(xì)菌清除率，抑制局部感染與細(xì)菌繁殖，改善傷口微環(huán)境，促進(jìn)感染性傷口愈合。因?yàn)閭谔幍募?xì)菌生長(zhǎng)會(huì)掠奪正常組織所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)產(chǎn)生大量代謝廢物和細(xì)菌毒素，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生炎性反應(yīng)，血流速度減慢并釋放大量中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，阻礙傷口愈合[7]。而NPWTi不僅能在傷口處提供低氧微酸環(huán)境，抑制細(xì)菌等微生物的生長(zhǎng)，還能改善傷口內(nèi)部的血液循環(huán)，促進(jìn)藥物到達(dá)傷口處發(fā)揮抗感染作用，從而有效減少細(xì)菌數(shù)量；滴注沖洗能持續(xù)清除并稀釋傷口處的壞死組織，破壞為細(xì)菌內(nèi)生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)條件的培養(yǎng)基，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和炎性反應(yīng)，保持傷口處較低的細(xì)菌負(fù)荷，改善傷口微環(huán)境，提高細(xì)菌清除率，最終有效控制感染并預(yù)防交叉感染[24]。Goss等[25]在對(duì)16例慢性下肢感染患者的研究中發(fā)現(xiàn)，NPWTi治療減少了慢性感染性傷口的細(xì)菌數(shù)量，而標(biāo)準(zhǔn)NPWT治療下反而導(dǎo)致傷口處的細(xì)菌負(fù)荷增加，提示NPWTi能更明顯地降低細(xì)菌負(fù)荷。Ludolph等[26]的研究結(jié)果顯示，NPWTi組傷口的細(xì)菌定植和生物負(fù)荷均顯著降低，可能與NPWTi能抑制傷口處的細(xì)菌生長(zhǎng)，防止局部感染與細(xì)菌繁殖，降低感染性傷口的細(xì)菌負(fù)荷有關(guān)。

3.3 NPWTi能改善負(fù)壓治療的效果本研究結(jié)果顯示，與NPWT相比，NPWTi能夠降低傷口引流管的堵管率，改善負(fù)壓吸引治療的效果。可能因?yàn)槿芤旱巫⒛芊磸?fù)沖擊大體積塊狀組織，將其分離成小顆粒物質(zhì)，并利用液體的漂浮性和流動(dòng)性清除滲出物、血塊和脫落組織碎片等微小壞死物質(zhì)；藥液滴注沖洗還能抑制炎性反應(yīng)以減少分泌物的生成，從而防止引流管內(nèi)因滲出物凝聚、黏附、結(jié)痂導(dǎo)致的堵管；而且通過液體滴注的沖洗和浸潤(rùn)作用，可使泡沫敷料的孔徑保持開放狀態(tài)，從而防止引流管孔徑過小引起堵塞；負(fù)壓治療可持續(xù)抽吸傷口處的小體積物質(zhì)避免其過度堆積，還能沖洗多余滲血，有效清潔傷口床，避免血液在引流管處凝固導(dǎo)致堵塞傷口引流管。郎中亮等[27]應(yīng)用NPWTi治療58例慢性感染性創(chuàng)面患者，研究結(jié)果顯示NPWTi組在治療過程中均未出現(xiàn)明顯堵管。何振華等[22]的研究顯示，負(fù)壓傷口治療聯(lián)合次氯酸沖洗能降低引流管堵塞率，有效控制慢性創(chuàng)面感染。可能因?yàn)榈巫_洗能使傷口床始終保持濕潤(rùn)，而負(fù)壓治療能吸走傷口處的多余藥液，形成一種“防旱防澇”的適宜的傷口環(huán)境[22]，有效避免引流管堵塞而阻礙傷口愈合。

3.4 NPWTi能促進(jìn)感染性傷口的閉合本研究結(jié)果顯示，與NPWT相比，NPWTi能縮短感染性傷口的閉合時(shí)間，提高傷口閉合率。可能因?yàn)镹PWTi是負(fù)壓治療與滴注沖洗相結(jié)合的治療方式，滴注沖洗能夠保證藥液穩(wěn)定通過傷口床，使得藥液與傷口床充分接觸從而加快水合作用，溶解并清除深層壞死組織，創(chuàng)造傷口愈合的有利條件[26]；負(fù)壓治療能持續(xù)收集沖洗溶液以避免溶液過度聚集[7]，并吸引傷口處的壞死物和滲出分泌物，發(fā)揮持續(xù)清創(chuàng)的作用；而且負(fù)壓狀態(tài)下，傷口處毛細(xì)血管的血液流速加快，能促進(jìn)新生血管生成及相關(guān)生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)，從而最大程度消除阻礙傷口愈合的負(fù)面因素，加速傷口內(nèi)源性愈合。Brinkert等[28]的研究顯示，131例接受NPWTi治療的感染性傷口患者中有98%得以痊愈，可能因?yàn)榈巫_洗能降低傷口液體黏度，有助于清除滲出物和感染性物質(zhì)，從而促進(jìn)肉芽組織生成和傷口閉合[29-30]。Gabriel等[31]的研究顯示，NPWTi能有效降低傷口處的生物負(fù)荷，并縮短傷口痊愈時(shí)間，因?yàn)榈巫_洗不僅能通過溶解和機(jī)械清創(chuàng)的方式清除傷口分泌的滲出液與壞死組織，而且能抑制糖萼的形成，減少開放性傷口的生物膜，從而促進(jìn)傷口愈合。

3.5 NPWTi治療中用生理鹽水與抗菌溶液滴注沖洗的療效相當(dāng)2020年發(fā)表的一篇國(guó)際共識(shí)[32]顯示，目前在應(yīng)用NPWTi治療感染性傷口時(shí)，傷口滴注沖洗溶液的選擇尚存在爭(zhēng)議。本研究通過Z檢驗(yàn)比較了不同亞組的合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示生理鹽水亞組與抗菌溶液亞組對(duì)傷口閉合率和傷口閉合時(shí)間合并效應(yīng)量的影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示NPWTi治療感染性傷口時(shí)生理鹽水滴注沖洗對(duì)促進(jìn)傷口閉合與抗菌溶液一樣有效。Kim等[33]的研究表明，NPWTi中應(yīng)用0.9%生理鹽水滴注沖洗與抗菌溶液（如0.1%聚己胺+0.1%甜菜堿溶液）沖洗對(duì)感染性傷口的治療效果相同，與本研究結(jié)果相似。在治療效果一致的前提下，生理鹽水滴注沖洗具有成本低、無不良反應(yīng)、耐受性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，而應(yīng)用抗生素等抗菌溶液進(jìn)行滴注沖洗還可能出現(xiàn)局部耐藥性和接觸性致敏性等不良反應(yīng)，甚至有研究指出用0.04%聚己烷抗菌溶液滴注沖洗軟骨傷口可能造成軟骨損傷[34]。因此本研究建議將生理鹽水作為感染性傷口滴注沖洗的首選溶液，也有學(xué)者建議對(duì)于骨外科感染性傷口可在全身抗感染治療的基礎(chǔ)上，先使用抗菌溶液滴注沖洗24～48 h后改為生理鹽水，并動(dòng)態(tài)評(píng)估患者全身及傷口狀況，以發(fā)揮抗菌溶液的抗感染作用，同時(shí)避免長(zhǎng)期使用產(chǎn)生的細(xì)胞毒性等不良反應(yīng)[32]。

4 小結(jié)

與NPWT相比，NPWTi能顯著降低感染性傷口的細(xì)菌負(fù)荷，抑制傷口處細(xì)菌生長(zhǎng)；降低引流管道的堵管率，改善負(fù)壓治療的效果；縮短感染性傷口的閉合時(shí)間，提高傷口閉合率；而且NPWTi治療感染性傷口用生理鹽水滴注沖洗與抗菌溶液的療效相當(dāng)。本研究存在一定的局限性：納入研究采用的NPWTi沖洗溶液、沖洗時(shí)間、負(fù)壓治療方式、基礎(chǔ)治療方案、干預(yù)時(shí)長(zhǎng)等均存在一定差異，可能增加各研究間的異質(zhì)性，從而影響最終的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果；納入研究大部分的發(fā)表國(guó)家均為中國(guó)、美國(guó)，可能出現(xiàn)檢索不全等問題。未來的研究設(shè)計(jì)應(yīng)更加嚴(yán)謹(jǐn)，進(jìn)行更大樣本、多中心、高質(zhì)量的對(duì)照研究，為驗(yàn)證NPWTi對(duì)感染性傷口的療效提供進(jìn)一步的循證依據(jù)。