以癲癇持續(xù)狀態(tài)為終末期表現(xiàn)且伴發(fā)廣泛腦白質(zhì)病變的肝豆?fàn)詈俗冃?例報告并文獻復(fù)習(xí)

劉 麗， 李 佳， 張慶慧， 陳加俊

肝豆?fàn)詈俗冃?Hepatolenticular degeneration)又稱為Wilson病(Wilson’s disease，WD)，是一種罕見的以常染色體隱性遺傳為基礎(chǔ)的銅代謝紊亂疾病，位于13號染色體(13q14.3)上的ATP7B基因編碼一種運輸銅的P型ATP酶，該酶將銅離子轉(zhuǎn)運至高爾基體內(nèi)合成銅藍蛋白，分泌入血供機體利用，該基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙，引起銅沉積在肝臟、大腦、角膜和骨骼等器官中[1，2]。臨床表現(xiàn)多樣，包括肝功能障礙、精神行為異常和以肌張力障礙、震顫為特征的錐體外系癥狀等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，極少數(shù)患者可出現(xiàn)癲癇發(fā)作[3]。一般來說，早期診斷及治療對生活質(zhì)量和生存時間的影響較小，而延遲治療或不治療的患者通常預(yù)后不良，會致殘或死亡。WD伴發(fā)的癲癇發(fā)病率低，癲癇可能發(fā)生在疾病的不同階段。本文報告1例罕見的以癲癇持續(xù)狀態(tài)為終末期表現(xiàn)且伴發(fā)廣泛腦白質(zhì)病變的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸?fù)習(xí)文獻。

1 臨床資料

患者，女，27歲，于13年前無明顯誘因出現(xiàn)說話含糊不清，無行為異常，未干擾日常生活。患者于11年前說話含糊不清，癥狀加重，并出現(xiàn)行為異常改變，行走姿勢不穩(wěn)，不能快速行走，癥狀逐漸加重。于6年前外院診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴保⒎们嗝拱返人幬矧?qū)銅治療，家屬述其治療后癥狀有所緩解，但驅(qū)銅治療不足半年后患者自行停藥，停藥后癥狀逐漸加重，近2年不能言語，患者臥床，生活無法自理。患者于入院3 d前無明顯誘因突然出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)為雙上肢屈曲，雙下肢伸直，向左側(cè)轉(zhuǎn)頸，雙眼向左側(cè)凝視，呼之不應(yīng)，意識喪失，共發(fā)作10余次，每次持續(xù)2～3 min，發(fā)作間期意識模糊，發(fā)作時無牙關(guān)緊閉、無大小便失禁、無惡心嘔吐。

入院時查體：意識模糊、言語不能、表情淡漠、雙眼向各方向活動自如，雙眼角膜可見K-F環(huán)(見圖1)，雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3 mm，直接、間接對光反射靈敏，四肢肌張力鉛管樣增高，四肢肌力2級，雙側(cè)膝腱反射亢進，雙側(cè)Babinski、Chaddock征陽性。

輔助檢查：頭部MRI(見圖2)：患者MRI顯示肝豆?fàn)詈俗冃缘奶卣餍愿淖儯@示腦白質(zhì)改變。視頻腦電圖(見圖3)：背景活動為低波幅廣泛性的慢波活動，以及癇性放電。腦功能評價(見圖3)：全導(dǎo)為極低波幅的廣泛性的慢波活動。aEEG上限10 uV。腦波變化大大減少。BSI(對稱性指數(shù))0～0.5之間，雙側(cè)基本對稱。Young分級標(biāo)準(zhǔn)介于5～6級之間[4]。腹部彩超：肝臟大小尚正常，肝被膜光滑，實質(zhì)回聲增粗，分布欠均勻，網(wǎng)絡(luò)欠清晰。脾腫大，脾內(nèi)回聲均勻。肝功、腎功能正常。血清銅藍蛋白：22 mg/L(參考值200～500 mg/L)，血清銅254.5 μg/L(700～1550 μg/L)，24 h尿銅474.7 μg/L(<100 μg/L)。肝功、腎功能正常。ATP7B基因1-21外顯子測序(見圖4)：提示復(fù)合雜合突變，突變位點Exon8 c2333G>T，p. R778L(雜合)；Exon13 c2975C>T，p. P992L(雜合)，均為已報道的突變。綜合以上臨床資料，應(yīng)用Leipzig評分系統(tǒng)得分為8分[5]，患者可確診為WD。6年前患者母親、患者姐姐行ATP7B基因檢測，均未發(fā)現(xiàn)該致病基因突變。

入院后根據(jù)患者癥狀、體征、病史及輔助檢查，臨床診斷為“肝豆?fàn)詈俗冃浴d癇持續(xù)狀態(tài)”。入院后患者癲癇呈叢集樣發(fā)作，給予地西泮靜脈推注及緩慢持續(xù)靜點，并給予丙戊酸鈉口服，癲癇發(fā)作次數(shù)有所減少。入院第2天發(fā)作次數(shù)明顯減少，發(fā)作期間有時意識清醒，給予苯巴比妥肌注，停用地西泮。患者意識狀態(tài)為嗜睡。入院第3天清晨患者突然出現(xiàn)血壓下降，約70/40 mmHg，呈淺昏迷，雙側(cè)瞳孔散大，直徑約5 mm，直接、間接對光反射遲鈍，血壓持續(xù)下降，需應(yīng)用多巴胺等藥物維持。向患者家屬交代病情后，家屬放棄治療，要求出院。患者于出院后第2天于家中死亡。

圖1 患者雙眼角膜可見K-F環(huán)

A 軸位T2WI序列顯示雙側(cè)豆?fàn)詈烁咝盘柛淖儯籅 軸位T2WI序列顯示“大熊貓臉”樣性改變；C、D DWI示急性的廣泛腦白質(zhì)脫髓鞘樣改變，尤其是雙側(cè)腦室旁和額葉白質(zhì)

A：背景活動：全導(dǎo)聯(lián)由快波節(jié)律組成的極低幅度、廣泛性慢波活動；B：發(fā)作波：右側(cè)額區(qū)、顳區(qū)、中央、頂區(qū)全導(dǎo)聯(lián)棘波快速聚集泛化全導(dǎo)，高幅棘波、棘慢波持續(xù)放電；C：結(jié)束后電壓低平

圖4 ATP7B基因測序中的突變

2 討 論

早在1861年，人們就認識到肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)癲癇。癲癇被認為是疾病進展的不祥征兆，而癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status Epilepticus，SE)被認為是疾病的終末事件[6]。據(jù)報道，肝豆?fàn)詈俗冃缘陌d癇發(fā)作頻率在4.5%～5.9%之間[6，7]，癲癇可發(fā)生在疾病的不同階段，可為首發(fā)癥狀，也可與典型的肝豆?fàn)詈俗冃蕴卣饕黄鸪霈F(xiàn)，更易發(fā)生在驅(qū)銅治療過程中，甚至作為終末期事件發(fā)生[6，8]。最常見的發(fā)作類型是全身性癲癇發(fā)作，其次是部分簡單或復(fù)雜癲癇發(fā)作，WD伴發(fā)SE僅限于病例報道[7～10]，其發(fā)生率僅約為1%[6]。

WD伴發(fā)癲癇的機制尚不清楚，其可能的病理基礎(chǔ)為銅在腦組織內(nèi)的異常沉積所引起的一系列病理損害，如神經(jīng)細胞變性、神經(jīng)元丟失、腦組織水腫等，尤其對大腦皮質(zhì)的損害引起神經(jīng)元的異常放電[11]。此外，驅(qū)銅過程導(dǎo)致血清銅濃度的快速下降可能改變神經(jīng)元的膜電位進而提高了神經(jīng)元的興奮性，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[12]。青霉胺驅(qū)銅治療導(dǎo)致的吡哆醇缺乏的也可能導(dǎo)致癲癇，但因癲癇也可在應(yīng)用青霉胺治療之前以及在已經(jīng)補充了吡哆醇的患者中出現(xiàn)，該假設(shè)仍需推敲。本例SE為WD病程中發(fā)生，且出現(xiàn)在驅(qū)銅治療之后，其發(fā)作類型為全身強直-陣攣發(fā)作，可能提示與驅(qū)銅治療有關(guān)。目前有文獻報道在開始青霉胺治療后出現(xiàn)SE[12]，也有報道稱癲癇是長期驅(qū)銅治療后的并發(fā)癥，并不發(fā)生在驅(qū)銅治療早期[7]。

也可能是經(jīng)巰基絡(luò)合劑驅(qū)銅藥物將臟器內(nèi)沉積的銅離子排出體外的同時，部分銅離子在體內(nèi)重新分布而進入腦內(nèi)，造成原有的腦癥狀一過性加重或出現(xiàn)新的腦癥狀的緣故。癲癇發(fā)作可能是由于多種代謝紊亂共同作用所致，如果不及時診斷和治療，患者可能會發(fā)展為難治性癲癇[13]，進而危及生命。

伴有廣泛白質(zhì)損害的肝豆?fàn)詈俗冃允且环N罕見的神經(jīng)病理亞型，其發(fā)病機制尚不清楚[6，14，15]。而伴有廣泛腦白質(zhì)病變(White matter lesion，WML)患者多為未經(jīng)治療的患者，病情嚴重，預(yù)后差。癲癇不是WD的常見表現(xiàn)，但在合并WML的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咧斜绕胀ǜ味範(fàn)詈俗冃曰颊吒Ｒ奫16]。

腦電圖是檢測顱內(nèi)放電活動最直觀。最便捷的標(biāo)準(zhǔn)，其陽性結(jié)果有助于診斷癲癇發(fā)作。自1941年以來，肝豆?fàn)詈俗冃缘哪X電圖改變已有報道，包括全身性和局灶性異常。研究表明，腦電圖的異常表現(xiàn)為尤為頻繁的，包括背景活動和癲癇樣放電的改變[7]。治療后的腦電圖改變可能會有所改善。然而，只有少數(shù)研究描述了肝豆?fàn)詈俗冃园d癇患者的詳細腦電圖變化。

總之，WD的癲癇發(fā)作頻率高于普通人群，但可能被行為異常所掩蓋。癲癇的類型不同，對治療的反應(yīng)也不同，可能發(fā)生在疾病的不同階段。癲癇的病因尚不明確，皮質(zhì)下白質(zhì)信號的改變可能預(yù)示著癲癇發(fā)作的風(fēng)險增加。癲癇發(fā)作，包括SE，只要正確使用抗癲癇藥物，多數(shù)情況下效果良好。

該病例中，患者為1例年輕女性，在沒有系統(tǒng)診療的情況下有很長的WD病程。患者出現(xiàn)急性的癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)。頭部MRI顯示肝豆?fàn)詈俗冃缘奶卣餍愿淖儯@示雙側(cè)大腦半球廣泛白質(zhì)病變。根據(jù)Schelten白質(zhì)病變評分(0～30分)，患者評分13分，表明腦白質(zhì)病變廣泛。肝豆?fàn)詈俗冃园榘l(fā)廣泛腦白質(zhì)病變是一種罕見的病理亞型，其發(fā)病機制尚不清楚。大多數(shù)伴有廣泛白質(zhì)病變的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叨际俏Ｖ鼗颊撸A(yù)后不良[17]。根據(jù)Young分級標(biāo)準(zhǔn)，該患者的腦電圖在腦功能5～6級之間[4]。根據(jù)文獻和報道，5級或6級患者預(yù)后極差，生存率極低。因此，結(jié)合頭部MRI、腦電圖、腦功能檢查等輔助檢查結(jié)果，告知患者家屬病情危重、預(yù)后極差、生命危險迫在眉睫。癲癇發(fā)作第3天，即第6天，患者生命體征不穩(wěn)定，血壓持續(xù)下降。最后，患者死于呼吸循環(huán)衰竭。根據(jù)病程回顧，該患者是一例極為罕見的以癲癇持續(xù)狀態(tài)為終末期表現(xiàn)伴發(fā)腦白質(zhì)病變的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸祟惢颊咭话泐A(yù)后不良。據(jù)報道患者首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到確診時間從 2.5～6年不等[18]，說明誤診率較高，加強臨床醫(yī)生對該疾病罕見癥狀的認知，對疾病的早期干預(yù)及有效治療尤為重要。