基于多參數特征構建列線圖評估動脈粥樣硬化性卒中風險

崔柳平， 陳 盈， 陳虹秀， 周福波， 邢英琦

缺血性腦卒中是全球成年人致殘和死亡的主要原因，其中25%～30%是由動脈粥樣硬化引起的。頸動脈超聲是缺血性腦卒中的重要篩查工具，研究表明頸動脈狹窄程度及斑塊特征可預測缺血性腦卒中發生。此外，心腦血管危險因素與缺血性腦卒中的發生密切相關。既往研究局限于探索單個或幾個危險因素與缺血性腦卒中的關系，而多參數特征聯合進行綜合評估以改善卒中危險分層的研究鮮有報道。基于此，本研究構建并驗證了頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險預測的列線圖模型，旨在對患者進行更加精確的危險分層，識別缺血性腦卒中高風險患者，有效減少不良臨床結局發生，提高患者生存質量。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性收集了2018年8月-2021年1月在吉林大學白求恩第一醫院和宣武醫院的住院患者720例。納入標準：(1)頸動脈狹窄程度≥50%；(2)臨床資料完整。排除標準：①一側或雙側頸動脈閉塞；②其他原因導致的頸動脈狹窄，如大動脈炎，放射性病變及肌纖維發育不良；③既往行頸動脈支架植入術或頸動脈內膜切除術；④頸動脈斑塊呈強回聲伴有聲影，導致管腔探測不清。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料收集 查閱患者的臨床資料，收集如下資料：年齡、性別、臨床表現、吸煙史、飲酒史、家族史、高血壓(是否患高血壓及血壓控制情況)、糖尿病(是否患糖尿病及血糖控制情況)、血脂[甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)及高密度脂蛋白(HDL)]。

1.2.2 頸動脈超聲檢查 在患者入院后使用Aplio500超聲機(日本東京東芝)行頸動脈超聲檢查。在縱向和橫向切面上分別檢查雙側頸總動脈、頸動脈分叉和頸內動脈。受試者被要求仰臥，頭部旋轉約30°～40°，偏向檢查對側。根據Gray-Weale分類系統，斑塊回聲可分為：Ⅰ型 均勻低回聲；Ⅱ型 主要為低回聲；Ⅲ型 以高回聲為主；Ⅳ型 均勻高回聲；Ⅴ型 鈣化。根據ECST定義的狹窄程度，頸動脈狹窄分為輕度(<50%)、中度(50%～69%)或重度(70%～99%)。將導致頸動脈狹窄的斑塊定義為目標斑塊，記錄斑塊厚度、回聲及表面是否規則[1]。

1.2.3 患者分組情況 根據患者主訴，臨床表現，體格檢查及影像學檢查，對患者進行分組。有癥狀組定義為患者本次住院有缺血性腦卒中癥狀，影像學檢查發現新發梗死灶且梗死病灶的責任血管為頸動脈。無癥狀組是指頸動脈狹窄程度≥50%，但無缺血性卒中等與頸動脈狹窄相關的神經癥狀。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料和頸動脈超聲特征比較 720例患者中有295例患者歸為癥狀組，余425例患者歸為無癥狀組。在臨床資料中，兩組高血壓、糖尿病及吸煙比較，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組年齡、性別、酗酒、家族史、甘油三酯、膽固醇、LDL及HDL比較，差異無統計學意義(P>0.05)。對于頸動脈超聲特征，兩組狹窄程度、斑塊回聲、斑塊形態及斑塊厚度比較，差異均有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

表1 有癥狀組和無癥狀的基線資料比較

2.2 頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中的預測因素篩選 以患者是否為缺血性腦卒中作為因變量(賦值：是=1，否=0)，將臨床資料和頸動脈超聲特征作為自變量，通過LASSO回歸模型的十折交叉驗證確定最佳懲罰項系數λ，最終篩選出7個潛在的影響因素，分別為高血壓、糖尿病、吸煙、頸動脈狹窄程度、斑塊回聲、斑塊形態及斑塊厚度(見圖1、圖2)。

二項式偏差與Log(λ)的關系圖，左側垂直虛線對應偏差值最小時的Lambda，右側垂直線代表在最佳懲罰系數(Lambda. 1se)下，有7個變量被保留

回歸系數與Log(λ)的關系圖，1表示年齡、2表示性別、3表示高血壓、4表示糖尿病、5表示吸煙、6表示飲酒、7表示家族史、8表示膽固醇、9表示甘油三酯、10表示HDL、11表示LDL、12表示斑塊回聲、13表示斑塊形態、14表示頸動脈狹窄程度、15表示斑塊厚度。根據最佳懲罰系數，最終篩選出7個變量，分別是高血壓、糖尿病、吸煙、斑塊回聲、斑塊形態、頸動脈狹窄程度及斑塊厚度(對應圖中的3、4、5、12、13、14和15)

2.3 缺血性腦卒中患者預后不良的影響因素 以患者是否為缺血性腦卒中作為因變量，將LASSO回歸篩選出的影響因素作為自變量，進行多因素Logistic回歸分析。結果顯示，高血壓、糖尿病、吸煙、頸動脈狹窄程度、斑塊回聲、斑塊形態及斑塊厚度是頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中的獨立影響因素(P<0.05)(見表2)。

表2 頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4 列線圖模型構建及驗證 基于上述影響因素構建頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險預測的列線圖模型(見圖3)。ROC曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險的曲線下面積(AUC)為0.801(95%CI0.769～0.833，P<0.0001)(見圖4)，特異性，敏感度和約登指數分別為0.736、0.739、0.475。采用Bootstrap法重復抽樣1 000次，結果顯示，95%CI為0.793；H-L擬合優度檢驗結果顯示，該列線圖模型預測頸動脈粥樣硬化狹窄患者發生缺血性腦卒中的發生率與患者缺血性腦卒中實際發生率比較，差異無統計學意義(χ2= 6.0559，P=0.641)；校準曲線分析結果顯示，該列線圖模型預測頸動脈粥樣硬化狹窄患者發生缺血性腦卒中風險的校準曲線接近于理想曲線(見圖5)。

圖3 頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險預測的列線圖模型

圖4 列線圖模型預測頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險的ROC曲線

圖5 列線圖模型預測頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險的校準曲線

3 討 論

在這項研究中，我們開發并驗證了基于臨床特征和頸動脈超聲特征的預測性列線圖，用于綜合評估頸動脈狹窄患者發生動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中風險，有助于個體化診療目標的實現。為了克服傳統邏輯回歸分析篩選變量的過度擬合風險，我們采用LASSO回歸分析患者的臨床資料及頸動脈超聲特征，有效壓縮回歸系數，將15個特征變量減少為7個潛在預測變量；進一步進行多元Logistic回歸分析，結果顯示高血壓、糖尿病、吸煙、頸動脈狹窄程度、斑塊回聲、斑塊形態及斑塊厚度是頸動脈狹窄患者發生動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的獨立影響因素；最終繪制的列線圖顯示出良好的區分度和校準度。

流行病學研究早已表明，高血壓可增加缺血性腦卒中發生風險。INTERSTROKE 2期研究納入了來自全球 32 個國家/地區的 26 919名個體，這項大型標準化病例對照組顯示，10 個可改變的風險因素合計約占所有卒中可歸因風險的 90%，其中參與者自我報告的高血壓或血壓≥140/90 mmHg約占到所有歸因風險的一半[2]。關于缺血性腦卒中的一級預防和二級預防，文獻中明確指出控制血壓達到目標水平對預防缺血性腦卒中非常有效，收縮壓每降低10 mmHg，舒張壓每降低5 mmHg，卒中風險降低41%[3，4]。

糖尿病作為心血管不良事件的又一危險因素，雖然目前沒有隨機研究表明嚴格控制血糖可降低糖尿病患者的不良血管事件風險，但采用綜合降糖方案有利于預防大血管(腦、心臟和外周血管)疾病[5]。吸煙是心腦血管疾病可改變的危險因素，吸煙量與不良事件發生風險顯著相關。高血糖和吸煙可能引起氧化應激、一氧化氮合酶系統功能障礙、自由基生成和炎癥因子改變。潛在的整體機制不僅可能加速血管損傷，還可能導致頸動脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，糖尿病的存在會打破促凝血藥和抗凝劑之間的平衡，使身體容易處于促凝血狀態，從而促進血栓形成[6]。

頸動脈超聲是頸動脈狹窄患者最常用的評估工具，更是缺血性腦卒中的篩查手段[7，8]。過去20年的許多臨床試驗都將頸動脈狹窄程度作為患者危險分層的依據，隨著血管成像技術的發展與改進，頸動脈斑塊易損特征越來越受到關注[9]。組織病理學研究表明，斑塊低回聲與斑塊標本中存在較大的脂質核心密切相關；臨床研究表明，低回聲斑塊作為頸動脈斑塊易損性的標志物，在癥狀性頸動脈斑塊中的比例遠高于無癥狀性斑塊，對預測缺血性腦卒中發生具有預測價值[10，11]。斑塊形態是否規則一直受到學者們的關注，頸動脈超聲和頸動脈高分辨血管核磁成像相關的研究均證明斑塊不規則性有助于識別缺血性腦卒中高風險患者，從而對患者進行危險分層[12，13]。此外，頸動脈粥樣硬化的一個易于評估的特征是頸動脈斑塊厚度。對于缺血性腦卒中風險評估，斑塊總負荷可能優于斑塊厚度，但難以可視化和量化，不適用于常規超聲評估缺血性腦卒中高風險患者[14]。

2017年歐洲血管外科協會在指南中明確提出，在對患者進行危險分層時，需要考慮頸動脈易損斑塊[15]。既往研究關注于影響缺血性腦卒中的單個或幾個臨床特征或頸動脈超聲特征[16]，很少將多個影響因素聯合來綜合評估患者發生缺血性腦卒中的風險。本文聯合多個指標，構建了預測頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險的列線圖模型，ROC曲線下面積為0.801，表示該列線圖模型對預測頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中風險具有較高的準確性。采用Bootstrap法重復抽樣1 000次進行內部驗證，同樣獲得了較高的準確性(一致性為0.793)，表示該模型具有良好的區分度。該列線圖模型預測頸動脈狹窄患者缺血性腦卒中的發生率與實際發生率無統計學差異相接近，且校準曲線接近理想曲線，表明該列線圖模型具有較高的校準度，有助于臨床醫生對頸動脈狹窄患者進行個體化評估，識別缺血性腦卒中高風險患者。

綜上所述，對于頸動脈狹窄的患者，臨床應特別重視血壓及血糖控制不佳的吸煙患者，如果伴隨高危的超聲特征(頸動脈重度狹窄、斑塊較厚、低回聲為主、形態不規則)，警惕其發生缺血性腦卒中。本研究構建的列線圖模型能夠有效預測頸動脈狹窄患者發生缺血性腦卒中的風險。但本研究只納入了兩個中心的數據，受試者臨床數據可能存在選擇偏倚且缺乏外部驗證，將來需要進行樣本量更大的多中心研究驗證模型的外推性及普適性。