三重多原發惡性腫瘤病例分析

莫稱龍 賴海岸 胡桂和 莫澤珣 黃曉梅 侯 樂 魏樹全

廣州市第一人民醫院呼吸與危重癥醫學科二區(廣州 510180)

多原發惡性腫瘤(multiple primary malignant neoplasms，MPMN) 是指同一個體器官同時或先后發生2種或2種以上的原發性惡性腫瘤[1- 2]。按照腫瘤發生時間或間隔時間(為期6個月)可以分為同時癌(synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMN)和異時癌(metachronous multiple primary malignant neoplasms，MMPMN)[3- 4]。根據2004年WHO國際衛生組織的診斷標準[5]確定：①每一個腫瘤需由病理學診斷確診為惡性腫瘤；②腫瘤具有獨自的病理形態，獨立存在，非同一部位；③排除腫瘤是否為轉移癌或復發癌。近年來，隨著腫瘤診療技術的不斷提高，越來越多的惡性腫瘤在早期被發現，而且經過多學科綜合治療，患者的中位生存期不斷地延長，使更多的MPMN臨床病例被報道，但無系統總結分析其臨床特征及診療經驗。研究發現[6]，MPMN的高發人群主要集中在60～70歲之間，乳腺癌主要發生在女性絕經之后。然而，臨床中MPMN與轉移癌的鑒別仍然是診斷難點。本研究通過報道1例乳腺癌、甲狀腺癌及肺癌三重多原發惡性腫瘤病例，旨在分析其可能存在的病因機制，總結MPMN臨床診療特點，旨在為臨床工作提供一定經驗。

1 資料與方法

1.1 一般資料

患者，女性，63歲，2021年12月因“咳嗽、咳痰1周，伴氣促2天”入院；患者于1周前無明顯誘因開始出現咳嗽、咳痰，咳少量黃綠色粘痰，夜間明顯，有咽喉部瘙癢不適，上述癥狀逐漸增多，伴有氣促，可日常行走及做家務。既往2013年因“左側乳腺腫物(直徑約0.7 cm)”在外院就診，并行“左乳腫物微創術”，術后石蠟病理回報“乳腺導管上皮增生呈篩狀網及乳頭狀，部分上皮細胞異型增生，大部分巢內可見肌上皮，P63(+)，S-100(+)，部分細胞巢上皮CK5/6(-)，Ki-67(+)<1%”，病理診斷為“右乳8點導管內乳頭狀瘤并低級別導管內癌”(見圖1)，后送手術室全麻下行右乳腺切除術+前哨淋巴結活檢術。石蠟病理結果：右乳房導管內乳頭狀瘤并低級別導管內癌癌組織已剔除；基底切緣、皮膚切緣及乳頭未見癌浸潤；前哨淋巴結未見癌轉移(0/3)。2021年3月因“子宮脫垂”行子宮切除術。

圖1 右乳導管內乳頭狀瘤并低級別導管內癌(HE400×)

1.2 方法

影像學檢查：(1)胸部CT平掃+增強+多平面重建：左肺上葉尖段混合磨玻璃密度結節，右肺上葉后段、左肺下葉背段磨玻璃結節；(2)甲狀腺彩超：甲狀腺右側葉較大結節TI-RADS分級：4b級。余甲狀腺兩側葉結節TI-RADS分級：3級(見圖2)。(3)PET/CT 檢查：①右側乳腺癌術后，術區未見明顯復發征象,建議定期復查。②甲狀腺右側葉稍低密度結節伴鈣化，代謝活躍，甲狀腺癌待排，建議超聲檢查。③左肺尖混合磨玻璃結節，代謝未見異常，疑肺癌，請結合臨床；左肺下葉背段磨玻璃密度結節，代謝未見異常，疑浸潤前病變，建議 6 個月后復查(見圖3)。

實驗室檢查：紅細胞沉降率測定:65 mm/h↑(正常范圍：0～20)；血常規：白細胞總數9.78↑109/L；血氣分析：氧分壓77.5↓，全血乳酸1.7↑mmol/L，50%血氧飽和度氧分壓(p50)24.99↓mmHg；自身抗體：抗Scl- 70(+++)；C-反應蛋白8.5700↑mg/L(正常范圍：0～6)；轉鐵蛋白:弱陽性；肺炎三項：肺炎支原體-IgM/IgG:1/160陽性；甲狀腺功能：促甲狀腺素(TSH)0.544↓μIU/mL；腫瘤相關指標：非小細胞肺癌抗原- 211 4.340↑ng/mL(正常范圍：0～3.3)，鱗狀上皮癌抗原 3.215↑ng/mL(正常范圍：0～2.5)，神經元特異性烯醇化酶18.700↑ng/mL(正常范圍：0～16.3)；支氣管激發試驗：肺最大通氣量輕度下降。

圖2 甲狀腺彩超提示甲狀腺右側葉較大結節TI-RADS分級：4b級

圖3 PET/CT檢查顯示左肺病灶(左)及右側甲狀腺(右)

2 結果

經過院內多學科會診討論，首先行甲狀腺穿刺活檢術，再轉胸外科進行肺部結節手術切除治療。甲狀腺穿刺活檢病理：(右葉甲狀腺穿刺)惡性腫瘤，符合甲狀腺乳頭狀癌(見圖3)；檢測到ERAFV600E突變。結合PET-CT結果，考慮為肺惡性腫瘤，有手術指征，經外科科室討論，確定手術方案。于2021年12月22日在支氣管插管全麻下，行胸腔鏡下肺葉切除術(胸腔鏡左上肺癌根治+左下肺腫物切除，術中冰凍，必要時根治)。術中冰凍病理活檢回報：(左下肺腫物)考慮原位腺癌。術后蠟塊病理：(左下肺腫物)原位腺癌，癌灶最大徑約0.4 cm；(左上肺腫物)中分化腺癌，癌灶最大徑約2.0 cm，組織學類型以貼壁型為主，肺組織內未見癌殘留，檢出支氣管旁淋巴結未見轉移癌(0/5)，癌組織累及臟層胸膜，未見支氣管侵犯及氣道播散，未見神經侵犯及脈管內癌栓(見圖4-5)。免疫組化結果：甲狀腺轉錄因子-1(TTF-1)(+)，蛋白40(P40)(-)，間變性淋巴瘤激酶 (ALK) (-)。

術后指導患者肺功能康復鍛煉；出院后3個月隨診肺部腫瘤未見進展及轉移征象；同時甲狀腺外科門診隨診，必要時行甲狀腺癌手術治療。

圖4 甲狀腺穿刺細胞學報告(A、B、C均取自右葉結節；D取自左葉結節)

圖5 左下肺腫物、左上肺腫物病理檢查

圖6 左上肺葉、氣管殘端、第四組/五組/六組淋巴結病理檢查

3 討論

MPMN被視為非常罕見的腫瘤類型，隨著診療水平、檢測技術和臨床醫生認識等不斷進步和提高，近年來MPMN腫瘤研究及報道越來越多，多數以雙重腫瘤為主[7- 8]，故三重惡性腫瘤患者仍是較罕見。有研究指出[9-10]，乳腺癌(breast cancer, BC)患者如再患惡性腫瘤的風險較普通人高，最常見的發病部位是對側乳腺，其次是甲狀腺癌，子宮卵巢附件癌、肺癌等。BC患者發生MPMN腫瘤的高發時期為首次確診后的5～10年，但由于腫瘤發病的多樣性和復雜性，臨床在診斷時常會出現誤診為轉移癌等[11]?，F有研究表明[12]，MPMN是一個多基因、多系統的，由多種因素共同作用的綜合疾病，目前其發病機制尚未明確，因此，MPMN在臨床上仍是一個重要的醫學難題。本研究通過報道1例乳腺癌、甲狀腺癌及肺癌三重多原發惡性腫瘤病例，總結MPMN臨床診療特點，分析其可能存在的病因機制，提高醫師對MPMN腫瘤的認知以及臨床鑒別的能力，為患者提供更好的診療技術。

MPMN的發病機制目前尚未十分明確，可能與發病部位、發病年齡與發病間隔、生活環境與生活方式、放化療手段、遺傳與基因突變有著密切的關系，這些因素聯系緊密、相互作用[13]。Chaturvedi[14]等研究認為患者第二原發癌的風險因素與患者吸煙有關聯，自身有吸煙史的患者更容易引發肺癌。本研究中患者無吸煙嗜好，而在確診乳腺癌后9年又同時確診出肺癌和甲狀腺癌，表明該案例的非典型性。由于本研究病例數少，并不具有代表性，需要收集更多此類型病例進行進一步分析研究。

Pappas[15]等研究認為PET-CT具有較高的靈敏度，可以準確發現病情進展的情況，同時顯像多個癌灶的位置，有助于診斷MPMN。本案例中通過PET-CT檢查提示：①右側乳腺癌術后；②甲狀腺右側葉稍低密度結節伴鈣化，代謝活躍，甲狀腺癌待排；③左肺尖混合磨玻璃結節，代謝未見異常，疑肺癌，左肺下葉背段磨玻璃密度結節，疑浸潤前病變。由此可見，PET-CT檢查能夠一定程度有效地輔助臨床醫生明確診斷，同時也為患者盡早制定治療計劃爭取了先機。經學者研究證實[5]，合并肺癌的MPMN患者其他腫瘤發病部位主要為乳腺、食管、甲狀腺，而乳腺是激素反應性器官，乳腺癌患者對側乳腺、白血病、甲狀腺癌發病率較高，這可能與內分泌調節機制和環境等諸多因素密不可分。Bernstein[16]等對1 800例女性癌患者進行分組分析，結果發現在絕經后被診斷為乳腺癌的患者發生MPMN的風險要高于其他時期。Mayadev[17]等根據患者發病時間周期進行研究證實，62.3%的乳腺癌患者再次患癌的時期主要分布在5至10年內。本研究中，患者發病時期與上述研究結果一致。此外，本例患者其胞弟有肺癌史，也證實了可能有與家庭遺傳因素有關。研究認為[18]，遺傳性影響或基因突變是導致MPMN腫瘤的風險因素，同時，這些因素也提示在抗腫瘤治療過程中需要嚴謹用藥，重視基因水平的檢查，防范抗腫瘤藥物誘發二次癌變的發生。

自身抗體是免疫性疾病的重要標志物，已經廣泛應用在腫瘤早期的診斷中。研究顯示[19]，自身抗體與腫瘤標志物密切相關，并且呈正相關，血清水平的檢測有利于提高惡性腫瘤診斷的準確性。本研究結果顯示，患者自身抗體中抗Scl- 70(+++)，結合PET-CT檢查及甲狀腺活檢等檢查，最終確診為乳腺癌、肺癌 、甲狀腺癌三重多發惡性腫瘤，提示在診斷多個腫瘤的同時需關注自身抗體水平。劉苗苗[20]等研究血清腫瘤物和自身抗體與肺癌相關性報道中表明血清腫瘤物和自身抗體不僅可以輔助癌癥診斷，而且可以幫助醫師判定臨床分期等。

綜上所述，多原發惡性腫瘤雖然在國際上有明確的診斷標準，由于診斷難度大，臨床實踐中治療方式各式各樣，需要醫師臨床經驗豐富。本文旨在針對個案進行回顧性分析研究，存在一定的局限性，在以后的臨床實踐中將積累更多的MPMN患者信息，以期為臨床帶來新的突破。