炎癥指標與結直腸腺瘤上皮內瘤變分級的相關性分析

劉書娟，崔 靜

(鄭州大學第二附屬醫院消化內科，河南 鄭州 450014)

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，是全球第三大癌癥死亡原因[1]。最新調查研究顯示，惡性腫瘤死因中，結直腸癌在我國女性中排第3 位，男性中排第4位[2]。腸上皮內瘤變是結直腸癌發生前的一個特殊階段，根據病理學相應表現，可進一步分為低級別上皮內瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高級別上皮內瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)[3]。具有HGIN 的結直腸腺瘤發展為癌的風險較高[4]，一經發現，常進行內鏡下治療。然而，基于活檢的診斷由于采樣錯誤、腸道準備不充分、設備缺陷、內鏡醫師專業知識有限等原因，導致部分具有HGIN 的結直腸腺瘤被漏診誤診。炎癥已被認為是致癌的重要因素之一，越來越多的證據表明，全身炎癥反應與腫瘤進展和預后有關[5]。然而，鮮有研究報道炎癥相關指標與結直腸腺瘤上皮內瘤變級別的相關性。在臨床實踐中，對無創且易于獲取的術前檢測指標，以及在疾病早期方便實用的血常規檢測指標進行分析，有利于大腸癌被早發現和早治療，以及選擇更合理的治療方法，從而降低結直腸癌的死亡率。本研究旨在將簡單易得的炎癥指標科學地應用于臨床實踐，為結直腸癌前病變的風險評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究采取回顧性研究方法，選取2020年9月—2021年12月于鄭州大學第二附屬醫院內鏡室行結腸鏡治療的成年患者，根據以下納入及排除標準，共收集200 例患者為研究對象。納入標準如下：①年齡≥18歲；②結腸鏡檢查到達回盲部，并由經驗豐富的內鏡醫師行完整的腺瘤切除治療，以減少漏診；③標本送病理科檢查，明確診斷為具有LGIN或HGIN的結直腸腺瘤患者；④初次接受腸鏡治療的患者，臨床病理資料和信息均詳細完整。排除標準如下：①無腺瘤病理診斷；②嚴重感染；③血液系統疾病；④結直腸癌家族史、腺瘤性息肉病、黑斑息肉綜合征、Lynch 綜合征；⑤合并惡性腫瘤。該方案經由鄭州大學第二附屬醫院倫理委員會審核批準(2022204)。

1.2 研究方法

收集患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腺瘤位置、腺瘤數量、最大腺瘤直徑。所有患者禁食8 h以上，抽取靜脈血2 mL，檢測中性粒細胞計數(neutrophil count，NEU)、血小板計數(platelet count，PLT)、淋巴細胞計數(lymphocyte count，LYM)、單核細胞計數(monocyte count，MON)、平均血小板體積 (mean platelet volume， MPV)、 癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigen，CEA)。計算血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、系統性免疫炎癥指數(SII)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)。PLR=血小板計數/淋巴細胞計數，NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，SII=血小板計數×中性粒細胞計數/淋巴細胞計數，MLR=單核細胞計數/淋巴細胞計數。結腸鏡檢查由具備5 年及以上經驗的內鏡醫師操作，囑咐患者進食易消化食物，最好流質飲食，檢查當日需禁食，用聚乙二醇與二甲硅油行腸道準備，便秘者提前3 d 口服乳果糖。所有腺瘤的病理檢查結果均經本院至少兩位病理醫師閱片后診斷，多發腺瘤記錄瘤變級別最高，惡性程度最大者。

1.3 統計學分析

所有數據采用SPSS 24.0 統計學軟件進行處理。計量資料以表示，兩組間均數比較采用t檢驗，計數資料用率(%)表示，采用χ2檢驗比較。對PLR、NLR、SII、MLR 進行ROC 曲線分析并獲得最佳截斷值，選擇最接近約登指數的值，然后根據臨界值將患者分為兩組。為了確定獨立的危險因素，對在單因素析中獲得P<0.05(雙尾)的變量進行二元Logistic 回歸分析，評價指標為OR 及95% CI。P<0.05(雙尾)被認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床病理特征

200 例結直腸腺瘤患者中，男性129 例(64.5%)，女性71例(35.5%)，術后病理分析證實低級別上皮內瘤變組100 例(50%)和高級別上皮內瘤變組100 例(50%)。他們的平均年齡為(62.18±0.87)歲，腺瘤數量平均為(3.52±0.20)個，最大腺瘤直徑中位數為1 cm。其他臨床病理學資料，包括性別、吸煙史、飲酒史、腺瘤位置等的特征見表1。

表1 患者臨床病理學資料特點(n=200)

2.2 PLR、SII與結直腸腺瘤上皮內瘤變級別的關系

PLR和SII在低級別上皮內瘤變和高級別上皮內瘤變組的差異見圖1，可見高級別上皮內瘤變組的PLR明顯高于低級別上皮內瘤變組(P=0.010)，高級別上皮內瘤變組的SII 明顯高于低級別上皮內瘤變組(P=0.000)。

圖1 PLR和SII在低級別上皮內瘤變組和高級別上皮內瘤變組的分布

2.3 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線分析

PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線分析結果見圖2 及 表 2， 可 見 PLR 的 AUC 值 為 0.614， 95%CI 為(0.536， 0.692)， SII 的 AUC 值 為 0.656， 95%CI 為(0.580，0.731)，提示二者對結直腸腺瘤上皮內瘤變分級的預測具有較好的準確性，其最佳截斷值分別為165.01、465.71，在最佳截斷點敏感度和特異度分別為0.36和0.87、0.59和0.69。

圖2 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線

表2 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線分析結果

2.4 結直腸腺瘤上皮內瘤變分級相關因素的單因素和二元Logistic回歸分析

與結直腸腺瘤上皮內瘤變分級相關因素的單因素和二元Logistic 回歸分析結果見表3 及表4，可見在單因素分析中，術前高PLR (P=0.000，χ2=14.299)、高NLR (P=0.001，χ2=11.636)， 高 SII (P=0.000，χ2=15.838，高MLR(P=0.000，χ2=18.516，最大腺瘤直徑(P=0.000，χ2=62.821)、 腺 瘤 位 置 (P=0.000，χ2=15.287)，高CEA (P=0.000，t=-3.841)，中性粒細胞計數(P=0.001，t=-3.250)，淋巴細胞計數(P=0.033，t=2.146)、飲酒史與結直腸腺瘤的瘤變分級顯著相關。然而，在瘤變分級與年齡、性別、吸煙、腫瘤數目、血小板計數、單核細胞計數、血小板體積之間沒有觀察到顯著相關性。進一步的二元Logistic 回歸分析顯示，最大腺瘤直徑>1 cm (OR=5.058，P=0.000)，SII>465.71(OR=1.01，P=0.049)和 PLR>165.01 (OR=0.978，P=0.046)是可以預測結直腸腺瘤發生高級別上皮內瘤變的獨立危險因素。

表3 上皮內瘤變分級相關因素的單因素分析結果

表4 上皮內瘤變分級相關因素的二元Logistic回歸分析結果

3 討 論

大多數結直腸癌是通過眾所周知的腺瘤-癌序列發展而來[6]，并且起源于癌前息肉(腺瘤或鋸齒狀息肉)，這是一個需要數年的過程[7]。腺瘤轉化為浸潤性癌與其組織病理學類型和大小有關，發育不良的程度決定了腺瘤向癌癥的轉化。與低級別上皮內瘤變的腺瘤相比，高級別上皮內瘤變的腺瘤轉化為癌癥的風險更高[8]。據估計，腺瘤患者的年平均轉化率為0.25%，大腺瘤(≥10 mm)、絨毛狀腺瘤和嚴重發育不良腺瘤的年轉化率分別為3%、17%和37%[9]。具有高級別上皮內瘤變的結直腸腺瘤患者，在隨訪中異時性腺瘤5 年累積發生率為17.1%，遠超過基線檢查時低危腺瘤和未發現腺瘤者的4.9%和3.3%[10]，因此，發生高級別上皮內瘤變的腺瘤需要更加嚴密的監測。我國最新的結直腸腫瘤預防指南建議對有高級別上皮內瘤變的結直腸腺瘤患者復查時間為1~2 年[11]。由于結腸鏡檢查高昂的費用及活檢取材的局限性，有些切除的腺瘤未作術后病理，有些患者因個人原因沒有切除腺瘤。本研究分析了術前易獲取的血液炎癥標志物與結直腸腺瘤上皮內瘤變級別的關系，及其應用價值。

目前已證實約有15%的癌癥與持續性感染和慢性炎癥相關。炎癥可觸發初始基因突變或表觀遺傳機制，促進腫瘤的發生、轉移和進展[12]。有研究表明，腫瘤相關炎癥因子水平反映機體炎癥反應程度，且可能與宮頸癌及其癌前病變相關[13]。PLR及SII已逐漸被認為是一種新的炎癥標志物，被證實是肝細胞癌、非小細胞肺癌、結直腸癌和胃癌的預后指標[14-17]。中性粒細胞不僅能通過外在途徑改變腫瘤微環境，而且可通過內在途徑分泌一些炎癥介質，促進腫瘤細胞增殖、血管生成、侵襲、淋巴結或遠處器官轉移以及細胞衰老[18-19]。血小板活化可以作為癌細胞的化學引誘物，誘導形成轉移灶的優化條件，促進腫瘤細胞上皮向間質轉化，提高循環腫瘤細胞的水平[20-21]。淋巴細胞減少常伴有白細胞增多和血小板增多，這可能有助于腫瘤細胞逃避免疫監視并防止細胞毒性T 細胞對自身免疫反應的損害[22]。高PLR及SII與腫瘤的不良預后有關。

在本研究中，我們探討了PLR、NLR、SII、MLR與結直腸腺瘤上皮內瘤變分級的相關性，使用ROC曲線來確定臨界值。在單因素分析中，發現PLR、NLR、SII、MLR與結直腸腺瘤上皮內瘤變分級具有相關性，并發現PLR、SII預測瘤變分級的敏感度和特異性優于NLR及MLR。在多因素回歸分析中，發現PLR和SII 與瘤變分級相關，PLR 和SII 被證明是結直腸腺瘤高級別上皮內瘤變獨立的危險因素。且PLR、SII在高級別瘤變腺瘤中的數值顯著高于低級別瘤變，提示其數值越高，高級別瘤變可能性越大。

這項研究有幾個局限性。首先，這是對單個中心患者的回顧性研究，樣本量小。第二，研究未評估其他炎癥標記物，例如CRP、TGF-β1、血小板源性生長因子、紅細胞沉降率、IL-6 和IL-11 等，因為在臨床工作中并不常規檢測這些炎癥指標。第三，我們只評估了術前實驗室值，需要進一步的研究來了解PLR和SII單獨或與其他標志物聯合在預測結直腸腺瘤的發生高級別上皮內瘤變中的作用。盡管存在這些局限性，但PLR 和SII 可由血常規結果得出，具有價格便宜及易采集的特點，具有廣泛的應用前景，未來可進行進一步的研究，深入探討這些炎癥指標與瘤變相關的機制。