新輔助化療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物與細(xì)胞凋亡相關(guān)因子的影響

林洪盛 劉利敏 魯秋香 吳清

肺癌是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，好發(fā)于男性，該病的發(fā)病率和死亡率均居首位。肺癌分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中85%以上的為非小細(xì)胞肺癌[1-2]。非小細(xì)胞肺癌在疾病的早期通常無典型癥狀，患者在出現(xiàn)典型癥狀時(shí)往往已經(jīng)處于中晚期，錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。針對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療，臨床上一般采取手術(shù)聯(lián)合放療、化療的綜合治療措施，但這種治療措施并不能完全清除腫瘤細(xì)胞組織，故有部分患者出現(xiàn)手術(shù)效果不理想、術(shù)后復(fù)發(fā)率高等風(fēng)險(xiǎn)[3-5]。新輔助化療是近年來出現(xiàn)的一種新的治療手段，主要是在術(shù)前先給予患者全身化療，目的在于先將瘤體體積縮小后再進(jìn)行手術(shù)切除，以期提高手術(shù)效果[6-7]。本研究對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者采取新輔助化療，以探討新輔助化療對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞調(diào)亡相關(guān)因子的影響，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2019 年3 月-2020 年12 月在泉州市第一醫(yī)院住院治療的95 例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者經(jīng)穿刺活檢后確診為非小細(xì)胞肺癌，且病理分期為Ⅲ期；為初診病例，未接受過任何化療或治療措施；預(yù)測(cè)生存期大于180 d；有良好的手術(shù)指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知障礙；對(duì)本次化療用藥不耐受；有手術(shù)禁忌；合并其他部位惡性腫瘤；有嚴(yán)重肝、腎功能障礙。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n=47）和試驗(yàn)組（n=48）。本次研究已征得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)并進(jìn)行備案。入組前均口頭告知患者本次研究意義、目的，患者及家屬在經(jīng)過充分了解后自愿加入本次研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 試驗(yàn)組患者在術(shù)前采取新輔助化療方案，方案為多西他賽聯(lián)合順鉑。將75 mg/m2多西他賽（生產(chǎn)廠家：四川匯宇制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193016，規(guī)格：1 mL∶20 mg）加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，用藥30 min 后，按25 mg/m2的劑量取順鉑（生產(chǎn)廠家：德州德藥制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20023236，規(guī)格：20 mg）靜脈注射，每5 天為一個(gè)療程，每個(gè)療程的前3 d 給予順鉑，連續(xù)用藥4 個(gè)療程。4 個(gè)療程結(jié)束后30 d 實(shí)施手術(shù)。其中31 例行肺葉切除術(shù)，11 例行支氣管袖狀成形肺葉切除術(shù)，6 例行肺葉切除術(shù)加部分左心房切除術(shù)。

對(duì)照組患者確診后直接實(shí)施手術(shù)治療，其中30 例行肺葉切除術(shù)，11 例行支氣管袖狀成形肺葉切除術(shù)，6 例行肺葉切除術(shù)加部分左心房切除術(shù)。

兩組患者均行系統(tǒng)性肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后均給予常規(guī)化療，化療方案同前。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組患者臨床療效。參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，于治療結(jié)束后6 個(gè)月對(duì)患者的臨床效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。療效分為四個(gè)等級(jí)，完全緩解（CR）：腫塊完全消失；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上，且持續(xù)1 個(gè)月以上未發(fā)生變化；穩(wěn)定（SD）腫瘤體積減小低于20%；進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大[8]?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平。分別于治療前、治療后3 個(gè)月采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min 后分離血清，化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清中癌胚抗原（CEA）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）和糖類抗原125（CA125）水平。（3）比較兩組患者血清細(xì)胞凋亡相關(guān)因子水平。分別于治療前、治療后3 個(gè)月采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心15 min 后分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中凋亡因子B 淋巴細(xì)胞瘤基因-2（Bcl-2）、Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）、可溶性凋亡相關(guān)因子（sFas）和可溶性Fas 配體（sFasL）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用統(tǒng)計(jì)分析軟件SPSS 23.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，組內(nèi)比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，組內(nèi)或組間比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 時(shí)認(rèn)為組內(nèi)或組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組47 例，男29 例，女18 例；年齡37～68 歲，平均（49.28±5.44）歲；病灶位置：左側(cè)肺部26 例，右側(cè)肺部21 例；TNM分期：Ⅲa 期20 例，Ⅲb 期27 例；病理分型：腺癌34 例，鱗癌10 例，鱗腺癌3 例；腫瘤類型：中央型17 例，周圍型30 例。試驗(yàn)組48 例，男31 例，女17 例；年齡35～69 歲，平均（48.96±5.37）歲；病灶位置：左側(cè)肺部28 例，右側(cè)肺部20 例；TNM分期：Ⅲa 期22 例，Ⅲb 期26 例；病理分型：腺癌33 例，鱗癌12 例，鱗腺癌3 例；腫瘤類型：中央型19 例，周圍型29 例。兩組患者的年齡、性別、病理類型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 治療后隨訪6 個(gè)月，對(duì)照組患者臨床總有效率為61.70%，試驗(yàn)組為81.25%，兩組臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.461，P=0.035），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組患者治療前、治療后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較 兩組患者治療前血清CEA、CYFRA21-1和CA125 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均有所下降（P＜0.05），試驗(yàn)組患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前、治療后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較（）

表2 兩組患者治療前、治療后血清腫瘤標(biāo)志物變化比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

2.4 兩組患者治療前、治療后血清凋亡相關(guān)因子水平比較 兩組患者治療前血清Bcl-2、Bax、sFas 和sFasL 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清Bcl-2 均下降，Bax、sFas、sFasL 均升高，且試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前、治療后血清凋亡相關(guān)因子水平比較（）

表3 兩組患者治療前、治療后血清凋亡相關(guān)因子水平比較（）

*與治療前相比，P＜0.05。

3 討論

肺癌是指肺組織內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)失去控制而引發(fā)的一種惡性腫瘤，這種細(xì)胞不僅在肺組織內(nèi)生長(zhǎng)失去控制，還有可能侵襲到肺外相鄰組織。顯微鏡下，根據(jù)癌細(xì)胞的形態(tài)和大小可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，而非小細(xì)胞肺癌根據(jù)病理類型又可以分為鱗狀細(xì)胞癌、肺腺癌及大細(xì)胞肺癌[9-11]。癌細(xì)胞的滲透性及多樣性是造成醫(yī)學(xué)手術(shù)徹底清除病灶的難題之一。近年來，隨著臨床醫(yī)師的不斷深入研究，新輔助化療成為治療肺癌的重要方法之一。新輔助化療指的是在手術(shù)治療前采取的化療方法，通過對(duì)患者進(jìn)行術(shù)前化療縮小病灶，殺死侵襲到其他組織的細(xì)胞，以進(jìn)一步提升手術(shù)效果[12-13]。本研究中筆者對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者采取新輔助化療，兩組患者在療程結(jié)束后隨訪6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患者的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），由此進(jìn)一步證實(shí)新輔助化療能顯著提高非小細(xì)胞肺癌患者的臨床效果。

CEA 是一種復(fù)雜的含糖蛋白，與腫瘤的分期有直接的關(guān)系，肺癌分期越晚，患者血清中CEA 水平越高；而腫瘤上皮細(xì)胞中CYFRA21-1 的含量也顯著增高；CA125 作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志物，在多種組織系統(tǒng)中高表達(dá)[14-16]。本研究中，筆者對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前血清CEA、CYFRA21-1和CA125 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后3 個(gè)月，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均有所下降（P＜0.05），試驗(yàn)組患者血清CEA、CYFRA21-1 和CA125 均低于對(duì)照組（P＜0.05）。說明采用多西他賽聯(lián)合順鉑進(jìn)行術(shù)前新輔助化療可減少腫瘤標(biāo)志物的分泌，進(jìn)而提升臨床療效。

腫瘤細(xì)胞的促凋亡和抗凋亡失衡是影響腫瘤細(xì)胞增殖的重要因素[17]。盡管Bcl-2 和Bax 屬于同一個(gè)家族，但兩者的生物學(xué)功能恰好相反。Bcl-2 有抑制腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，它通過抑制腫瘤細(xì)胞的程序化死亡來達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞過度增殖的作用；而Bax 的作用主要是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，兩者之間相互作用，相互制約，在機(jī)體中處于一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)[18-19]。當(dāng)Bcl-2 過度表達(dá)時(shí)，腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，而當(dāng)Bax 過度表達(dá)時(shí)即可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。除此之外，F(xiàn)as/FasL 及其下游信號(hào)通路的激活在細(xì)胞凋亡過程中也發(fā)揮著重要作用，F(xiàn)as 可通過與其配體FasL 結(jié)合來直接啟動(dòng)細(xì)胞凋亡信號(hào)，進(jìn)而誘導(dǎo)表達(dá)Fas 的細(xì)胞凋亡[20-21]。故血清中sFas 和sFasL 的含量可間接反映出腫瘤細(xì)胞凋亡活性。本研究中，兩組患者治療前血清Bcl-2、Bax、sFas 和sFasL 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后3 個(gè)月，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者血清Bcl-2 均下降，Bax、sFas、sFasL 均升高，且試驗(yàn)組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。說明新輔助化療在促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡方面有積極的作用。

綜上所述，新輔助化療治療非小細(xì)胞肺癌患者臨床效果顯著，可顯著降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。