妊娠期糖尿病患者不良妊娠結局影響因素及Cys-C、FGF19預測價值

陳紹文 龔逞英

妊娠期 糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）被定義為“在妊娠中期或晚期診斷出的糖尿病，但在妊娠前沒有明顯癥狀的糖尿病”[1]。隨著肥胖和久坐不動的生活方式越來越普遍，全球GDM的患病率正在上升[2]。GDM會對妊娠產生不利影響，包括孕產婦結局，如羊水過多和先兆子癇，以及新生兒結局，如巨大兒、新生兒低血糖等[3-5]。因此，探索影響及能有效預測GDM患者不良妊娠結局發生的因子具有重要意義。胱抑素C（cystatin C，Cys-C）是一種參與血管細胞外基質重塑的低分子量半胱氨酸蛋白酶抑制劑，是腎小球濾過和早期腎功能不全的既定生物標志物，也是心血管病的預測標志物[6]。纖維細胞生長因子19（fibroblast growth factor 19，FGF19）是一種循環激素，積極參與控制膽汁酸合成、糖生成和脂質代謝。鑒于這些功能，FGF19是研究人類慢性疾病包括2型糖尿病和動脈粥樣硬化的潛在分子，在糖脂代謝中起著至關重要的作用[7]。目前，二者在妊娠期糖尿病患者中的表達均有所研究，但二者聯合檢測與妊娠結局的關系尚不清楚。基于以上，本研究通過檢測GDM患者血清中FGF19、Cys-C的表達情況，探討二者與GDM患者妊娠結局的關系，以期為臨床預防和改善妊娠不良結局提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月-2021年12月新余市婦幼保健院婦產科收治的188例GDM患者臨床資料。納入標準：（1）單胎妊娠和活產診斷為GDM，診斷參照2013年國際妊娠合并糖尿病研究協會標準[8]；（2）18歲及以上；（3）無心臟病、肝病或腎病。排除標準：（1）懷孕22周之前選擇性流產或死產；（2）合并有自身免疫性病變、感染性病變、貧血等；（3）臨床資料不完整者。根據妊娠結局情況分為不良妊娠結局組（62例）和正常妊娠結局組（126例）。不良妊娠結局情況：早產（10例）、羊水過多（6例）、胎膜早破（18例）、宮內窘迫（17例）、巨大兒（11例）。本研究經醫學倫理委員會批準通過。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 采集所有孕婦空腹靜脈血10 mL，靜置后采用低溫離心機在3 200 r/min下處理10 min，隨后取上層血清置于EP管內，于-80 ℃下保存備用。

1.2.2 FGF19、Cys-C水平檢測 采用酶聯免疫吸附實驗檢測血清中FGF19水平；使用Siemens ADVIA 2400自動分析儀（Siemens AG，Munich，Germany）通過粒子增強免疫比濁測定法檢測血清Cys-C水平。

1.2.3 臨床資料收集 收集所有研究對象的臨床資料，包括孕次、教育水平、糖尿病家族史、高血壓、高脂血癥、不良孕育史、產婦年齡（＞27歲）、孕前BMI、分娩前BMI、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。

1.3 統計學處理 利用SPSS 22.0進行統計學分析，計數資料采用率（%）表示，進行χ2檢驗；計量資料采用（xˉ±s）表示，進行t檢驗；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價FGF19、Cys-C水平對不良妊娠結局發生的預測價值；logistic回歸分析影響不良妊娠結局發生的因素。P＜0.05表明差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同妊娠結局GDM患者的一般資料比較 兩組孕次、教育水平、糖尿病家族史、高血壓、高脂血癥、不良孕育史比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；不良妊娠結局組年齡＞27歲占比、孕前BMI、分娩前BMI、HOMA-IR水平均高于正常妊娠結局組（P＜0.05）。見表1。

表1 不同妊娠結局GDM患者的一般資料比較

表1 （續）

表1 （續）

2.2 不同妊娠結局GDM患者的血清FGF19、Cys-C水平比較 不良妊娠結局組Cys-C水平高于正常妊娠結局組，FGF19水平低于正常妊娠結局組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同妊娠結局GDM患者血清FGF19、Cys-C水平比較（）

表2 不同妊娠結局GDM患者血清FGF19、Cys-C水平比較（）

2.3 血清中FGF19、Cys-C水平對GDM患者不良妊娠結局的預測價值 ROC曲線結果顯示，血清FGF19、Cys-C水平預測GDM患者不良妊娠結局的AUC分別為0.904，對應的敏感度分別為88.71%、67.74%，特異度分別為79.37%、77.78%，血清FGF19和Cys-C水平聯合預測的AUC為0.923，敏感度為85.48%，特異度為87.30%。見圖1和表3。

表3 血清FGF19和Cys-C水平對GDM患者不良妊娠結局的預測價值

圖1 血清FGF19和Cys-C水平診斷GDM患者不良妊娠結局的ROC曲線

2.4 GDM患者不良妊娠結局多因素分析 以GDM患者發生不良妊娠結局為應變量（未發生=0，發生=1），將單因素分析中有統計學意義的變量作為自變量（FGF19：≤100.93 ng/L=1，＞100.93 ng/L=0；Cys-C：＞1.62 mg/L=1，≤1.62 mg/L=0；產婦年 齡：＞27歲=1，≤27歲=0；HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI均為連續變量）進行logistic回歸分析，分析結果顯示，FGF19、Cys-C、HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI、產婦年齡（＞27歲）均是影響不良妊娠結局發生的因素（P＜0.05），見表4。

表4 多因素logistic回歸分析影響GDM患者發生不良妊娠結局的因素

3 討論

GDM是一個公共衛生問題，目前影響著大部分女性人口[9]。與正常妊娠者相比，GDM患者母嬰死亡率更高，除了在懷孕和分娩期間引起并發癥（包括巨大兒、肩難產和羊水過多）外，還會增加后代在以后的生活中患肥胖癥和2型糖尿病的風險，帶來巨大的健康損害和經濟負擔[10-12]。

3.1 FGF19與GDM妊娠結局的關系 內分泌成纖維細胞生長因子（FGF）亞家族由三個成員組成，FGF19、FGF21和FGF23，具有激素樣作用[13-14]。人類FGF19在不同的器官和組織中廣泛表達。FGF19主要由回腸分泌，在膽汁酸循環、調節脂質和葡萄糖代謝中發揮作用[15]。相關研究已經證明了FGF19在妊娠期糖尿病患者血清中表達降低，與不良妊娠結局密切相關[16]。本研究中GDM不良妊娠結局患者中的表達水平低于正常妊娠結局患者，表明FGF19水平降低與GDM患者發生不良妊娠結局密切相關，且FGF19表達水平越低，不良結局發生率越高。此外，研究顯示GDM患者不良妊娠結局（早產、羊水過多、胎膜早破、宮內窘迫、巨大兒）的發生率顯著高于健康孕婦，表明GDM增加了母兒不良妊娠結局發生的風險，分析原因可能是在GDM發生過程中，患者胰島素功能拮抗，胰島素受體細胞降低，造成機體接受胰島素能力及敏感度下降，患者血糖升高，造成患兒發生早產、巨大兒、宮內窘迫等情況的發生率增高。ROC曲線結果顯示，血清FGF19水平預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.904[95%CI（0.852，0.942）]，對應的敏感度為88.71%，特異度為79.37%。表明檢測FGF19在患者血清中的表達可在一定程度預測不良妊娠結局的發生。

3.2 Cys-C與GDM妊娠結局的關系 Cys-C是一種低分子量蛋白質（13.4 kDa），Cys-C通過腎小球自由過濾，然后被重吸收并完全分解代謝，不會分泌或隨后重吸收到循環中。據報道，較高的Cys-C可能與心血管疾病（如中風和冠心病）的風險增加以及死亡率相關[17-18]。近年有研究證實，Cys-C在糖尿病患者中存在代謝異常[19]。宋理毅等[20]研究表明Cys-C在GDM患者血清中表達升高，且與GDM早期腎損害密切相關。本研究中GDM不良妊娠結局的患者血清中Cys-C表達顯著高于正常妊娠結局孕婦，表明Cys-C水平升高對不良妊娠結局的發生具有重要調節作用。進一步通過多因素logistic回歸分析結果顯示，FGF19降低、Cys-C升高、HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI、產婦年齡（＞27歲）均是影響不良妊娠結局發生的因素，表明臨床可對相關危險因素進行動態監測預測不良結局的發生，并及時采取措施治療，進行飲食限制和營養指導，以降低不良結局發生率。ROC曲線顯示，血清Cys-C水平預測GDM患者不良妊娠結局的AUC為0.749[95%CI（0.681，0.809）]，對應的敏感度為67.74%，特異度為77.78%，血清中FGF19和Cys-C二者聯合預測GDM患者發生不良妊娠結局的AUC為0.923[95%CI（0.875，0.957）]，敏感度為85.48%，特異度為87.30%。表明聯合檢測二者可作為預測GDM孕婦發生不良妊娠結局的血清學指標，具有較好的診斷效能。

綜上所述，在發生不良妊娠結局的GDM患者血清中FGF19表達降低，Cys-C表達升高，FGF19、Cys-C、HOMA-IR、孕前BMI、分娩前BMI、產婦年齡（＞27歲）均是影響GDM患者發生不良妊娠結局的重要因素。聯合檢測FGF19和Cys-C在患者血清中的表達水平有望成為評估GDM患者妊娠不良結局的血清標志物，具有較高的檢測價值。但本研究納入病例較少，研究具有一定局限性，未來需要進一步增加樣本量做進一步探究。