早期宮頸癌術(shù)前SII及臨床病理特征與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究

李夢(mèng)琦，王 璐，郭依琳，許星月，趙 虎

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科（鄭州 450000）

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，嚴(yán)重影響女性生殖健康。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌預(yù)后的獨(dú)立因素。目前宮頸癌手術(shù)治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式是子宮廣泛性切除+盆腔淋巴清掃術(shù)，但早期宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于30%[1]，這會(huì)導(dǎo)致2/3的無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者接受不必要的淋巴結(jié)清掃術(shù)，并可能發(fā)生神經(jīng)血管損傷、下肢水腫等并發(fā)癥，嚴(yán)重降低患者術(shù)后的生命質(zhì)量，目前對(duì)于早期患者進(jìn)行選擇性或系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)目前尚存在爭(zhēng)議。因此探討宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素，術(shù)前精準(zhǔn)評(píng)估淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移至關(guān)重要。目前已有多項(xiàng)研究證明，腫瘤大小、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、有無脈管癌栓等與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但臨床病理因素為術(shù)后指標(biāo)，尚無指標(biāo)能夠術(shù)前預(yù)測(cè)淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移[2-3]。隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的不斷探究，腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）受到越來越多的關(guān)注，多種炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分[4]。研究表明，全身炎癥反應(yīng)與腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[5-6]。系統(tǒng)性炎癥指數(shù)（systemic immune-infammation index，SII） 基 于外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，能夠反映全身炎癥和局部免疫反應(yīng)，其較高的預(yù)后價(jià)值已在多種疾病中得到證實(shí)[7-8]。SII與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究較少，本文通過回顧性研究182例早期宮頸癌患者的術(shù)前術(shù)后資料，來探討早期宮頸癌術(shù)前外周血SII及臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為臨床治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2016年1月至2021年12月在鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦科就診，術(shù)前診斷為早期宮頸癌并接受廣泛子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①FIGO（2018）分期術(shù)前為IB1-IIA2期，術(shù)前影像學(xué)檢查提示無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②經(jīng)組織病理學(xué)診斷為宮頸癌；③接受廣泛性子宮切除+盆腔淋巴清掃術(shù)等。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①復(fù)發(fā)性子宮頸癌；②不能耐受手術(shù)或不能耐受手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)體位；③術(shù)前接受放化療、靶向藥物、免疫及生物治療等；④存在其他未治愈的惡性腫瘤；⑤合并精神類疾??；⑥病歷資料不全者。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出182名符合條件的患者，根據(jù)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況將182例患者分為轉(zhuǎn)移組（n=46）和未轉(zhuǎn)移組（n=136）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

數(shù)據(jù)收集包括：①患者的姓名、年齡、有無基礎(chǔ)疾病、手術(shù)方式等基本情況；②患者術(shù)前臨床分期及血常規(guī)結(jié)果，計(jì)算SII（SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）；③患者術(shù)后病理結(jié)果，如腫瘤大小、有無脈管癌栓、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，因SII不符合正態(tài)分布，故組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線所得坐標(biāo)值計(jì)算最大約登指數(shù)（Youden index），進(jìn)而確定SII的最佳截?cái)嘀怠Ｓ?jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；選取單因素分析中有意義的因素進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸分析影響宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究中共182例早期宮頸癌患者，其中年齡＜50歲86例，≥50歲96例；無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移136例，有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移46例；鱗狀細(xì)胞癌154例，非鱗狀細(xì)胞癌28例；脈管癌栓陽性101例，陰性81例；術(shù)前分期I期133例，II期49例；間質(zhì)浸潤(rùn)深度＜?86例，≥?96例；陰道切緣陽性11例，陰性171例；腫瘤＜2 cm 45例，2～4 cm 93 例，≥ 4 cm 44 例。

2.2 ROC曲線分析

以患者術(shù)前的SII指標(biāo)作為檢驗(yàn)變量繪制ROC曲線，AUC = 70.56%，95% CI（0.629～0.783），P＜0.001，敏感度為95.7%，特異度為40.4%；根據(jù)ROC曲線坐標(biāo)計(jì)算約登指數(shù)，約登指數(shù)最大值為0.361，所對(duì)應(yīng)的最佳截?cái)嘀禐?59.15，見圖1。

圖1 ROC曲線分析Figure 1. ROC curve analysis

2.3 早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析

將182例患者以有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組46例和未轉(zhuǎn)移組136例，分別分析SII、年齡、腫瘤大小、脈管癌栓、術(shù)前臨床分期、腫瘤類型、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度、陰道切緣與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，結(jié)果為SII≥359.15、脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度≥?纖維肌層以及術(shù)前臨床分期II期與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，見表1。

表1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的單因素分析Table 1. Univariate analysis of lymph node metastasis

續(xù)表1

2.4 早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素Logistic回歸分析

以淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移為因變量，將單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SII≥359.15、脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度≥?纖維肌層是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析Table 2. Multivariate analysis of lymph node metastasis

3 討論

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，據(jù)估計(jì)，2020年全球?qū)m頸癌新增病例為604 000例，死亡人數(shù)為342 000人，其中90%發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，其發(fā)病率及死亡率仍居女性全身惡性腫瘤第四位[9-10]。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性宮頸癌患者的5年生存率遠(yuǎn)低于轉(zhuǎn)移陰性患者的5年生存率。隨著宮頸癌篩查的普及和醫(yī)學(xué)技術(shù)的提高，大部分早期宮頸癌能夠早診早治，且相關(guān)技術(shù)的進(jìn)步可以提高早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢出率，很大程度上提高了患者的臨床治愈率。高效、準(zhǔn)確診斷早期宮頸癌患者有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是提高宮頸癌臨床治療、控制疾病發(fā)展、提高患者生命質(zhì)量的重要措施。因此近些年來對(duì)于宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危因素的研究層出不窮，但多局限于術(shù)后病理指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，用于指導(dǎo)術(shù)后是否需要進(jìn)一步放化療。但術(shù)前判斷是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移決定了手術(shù)范圍及患者術(shù)后的生命質(zhì)量，因此本研究旨在探討術(shù)前預(yù)測(cè)宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，以期為患者提供個(gè)體化治療。

本研究回顧分析182名宮頸癌患者術(shù)前術(shù)后資料，發(fā)現(xiàn)SII≥359.15、脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度＞?纖維肌層是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前脈管癌栓陽性[11]，宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度＞?纖維肌層基本已是宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移公認(rèn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但對(duì)于腫瘤直徑臨界值尚有爭(zhēng)議[3]。Turan等通過比較腫瘤直徑為 2 cm、3 cm、4 cm 的宮頸癌患者的預(yù)后 ,發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥4 cm與盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),嚴(yán)重影響患者的生存及預(yù)后[12]。本研究結(jié)果顯示腫瘤≥2 cm已是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Togami等的觀點(diǎn)一致[13]。另外Park等納入1 205名早期宮頸癌患者，以腫瘤直徑2 cm為分界點(diǎn)，患者總的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為 14.8%，其中腫瘤直徑＜2 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為 6.0%，腫瘤直徑2～4 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為 18.4%，腫瘤直徑4～6 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為36.6%，隨著腫瘤直徑的增大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯上升[14]。本研究中總的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.27%，其中腫瘤直徑＜2 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為4.4%，腫瘤直徑2～4 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為25.8%，腫瘤直徑≥4 cm者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為45.5%，總體趨勢(shì)與Park符合，原因可能是腫瘤越大，腫瘤內(nèi)部生長(zhǎng)較為活躍，更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)SII與宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。1863年，Virchow首次提出腫瘤的發(fā)生發(fā)展可能與炎癥有關(guān)[15]。隨后，炎癥細(xì)胞與腫瘤的相關(guān)性被多方面研究證實(shí)[16]。中性粒細(xì)胞增多、血小板計(jì)數(shù)增多、淋巴細(xì)胞減少、機(jī)體的免疫狀態(tài)及多種炎癥指標(biāo)均與腫瘤相關(guān)。中性粒細(xì)胞增殖可分泌大量一氧化氮和精氨酸酶，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）產(chǎn)生，導(dǎo)致腫瘤血管新生[17]。淋巴細(xì)胞是免疫反應(yīng)的中心細(xì)胞，淋巴細(xì)胞狀態(tài)決定機(jī)體的免疫狀態(tài)，可阻止惡性細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，其中T淋巴細(xì)胞是發(fā)揮抗腫瘤作用的主要細(xì)胞[18]。而血小板釋放的炎癥介質(zhì)及抗凋亡因子可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移。反之，腫瘤細(xì)胞也可活化血小板，以促進(jìn)其自身生長(zhǎng)、侵襲和向遠(yuǎn)端部位的轉(zhuǎn)移，從而形成惡性循環(huán)[19]。因此SII是宿主炎癥和免疫應(yīng)答狀態(tài)平衡的更客觀的標(biāo)志，能夠較為全面地反映出機(jī)體中三種細(xì)胞的整體水平。但目前對(duì)于SII與宮頸癌的研究多局限于高SII水平與宮頸癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)[5-6]，而SII與宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究未見相關(guān)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)SII≥359.15提示有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，SII可能通過以下機(jī)制促進(jìn)轉(zhuǎn)移：①中性粒細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子TNF-α導(dǎo)致T細(xì)胞活化障礙[17]；②中性粒細(xì)胞減弱淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的針對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)[20]；③血小板生成抗凋亡因子保護(hù)腫瘤細(xì)胞[21]。

總之，本研究認(rèn)為SII可以術(shù)前預(yù)測(cè)早期宮頸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況，是一個(gè)敏感度高的預(yù)測(cè)指標(biāo)。與傳統(tǒng)研究認(rèn)為的脈管癌栓陽性、腫瘤≥2 cm、宮頸間質(zhì)浸潤(rùn)深度＞?纖維肌層等都是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。且SII為術(shù)前外周血指標(biāo)，檢測(cè)方便，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。