健脾益腎湯聯合化療對晚期非小細胞肺癌中CTCs水平及臨床療效觀察

龍惠東 林云恩 梁仕香

廣州醫科大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，廣州 510095

循環腫瘤細胞（circulating tumor cells，CTCs）是一種具有實時檢測和無創性的新型腫瘤生物標志物。在肺癌中CTCs 的檢測為早期診斷、評估療效、及時發現腫瘤轉移提供有力的支持和證據［1-2］。肺癌病機是脾腎虛衰，正氣之虛常由脾胃氣血生化之源不足導致或加重脾腎虧虛，或因邪毒入肺等導致肺脾腎功能失調，日久則形成腫塊。因此，臨床上治療宜金水相生，補腎氣以實肺氣、健脾補腎為主。故本研究應用健脾益腎湯，以健脾益腎、扶正抗癌之功對脾腎兩虛證晚期非小細胞肺癌患者化療具有減毒增效作用，利于化療療程的實施。本項目以健脾益腎湯聯合化療為中藥組，單純化療為對照組，觀察化療前后CTCs 水平，臨床療效及生活質量的指標變化，現整理報道如下。

資料與方法

1.一般資料

選取2019年1月至2020年1月廣州醫科大學附屬腫瘤醫院收治的晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者60 例的資料，其中男33 例、女27 例，年齡18～75 歲。吸煙者36 例、不吸煙者24 例。腫瘤分期：III 期32 例、IV 期28 例；均經組織病理學確診。腫瘤類型：鱗癌19 例、腺癌41 例。評估無手術機會，同時排除合并嚴重心肝腎腦疾病、血液疾病，以及無法耐受化療的患者。中醫辨證屬脾腎兩虛證患者為研究對象，按照是否聯合健脾益腎湯治療分為對照組和中藥組，對照組30 例行TP 化療方案，中藥組30例行TP化療方案聯合健脾益腎湯治療，在常規臨床資料方面，兩組之間差異均無統計學意義（均P＞0.05），可進行比較。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

2.方法

對照組30 例行TP 方案化療：依次給予多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司生產，國藥準字H20020543）75 mg∕m2（d1）靜滴+注射用奈達鉑（齊魯制藥有限公司生產，國藥準字H20050563）80 mg∕m2（d1）靜滴。中藥組于此基礎上加用健脾益腎湯內服治療：黃芪30 g、女貞子15 g、炒白術15 g、薏苡仁30 g、枸杞子20 g、補骨脂10 g、山茱萸10 g、雞內金10 g、西洋參（另煎）15 g，水煎，1 劑∕d，早晚服。每日1 劑，用水煎2 次，分2 次服用，7 d 為1個療程，共2個療程。

3.評價指標

外周血循環腫瘤細胞（CTCs）：采用Cell Search 系統檢測，分別采集患者治療前后外周血7.5 ml 檢測CTCs 水平，CTCs 檢測結果經Cell Tracks Analyzer Ⅱ掃描系統分析后，由兩位病理科醫生獨立進行判讀。臨床癥狀：中醫證型根據國家中醫藥管理局發布的《證候類中藥新藥臨床研究技術指導原則》進行辨證，診斷為脾腎兩虛證［3］。觀察并比較治療前后兩組臨床癥狀的情況，包括神疲乏力、納差、腰膝酸軟、夜尿、頭暈等；生活質量卡氏功能狀態評分標準（KPS）評分：以百分法評估患者治療前后功能狀態，得分越高，提示生活質量越好。

4.統計學方法

應用統計學軟件SPSS 23.0 行數據分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內采用配對t檢驗，計數資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

結果

1.CTCs水平變化比較

在CTCs 陽性數量方面，治療后兩組均有所減少，中藥組較對照組下降更明顯（P＜0.05），見表1。

表1 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療前后CTCs陽性數量變化比較（個，）

表1 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療前后CTCs陽性數量變化比較（個，）

注：對照組行TP 化療方案，中藥組在對照組基礎上加用健脾益腎湯內服治療；CTCs為循環腫瘤細胞；與治療前相比，aP＜0.05

2.兩組晚期NSCLC患者臨床癥狀變化比較

在臨床癥狀改善方面，中藥組治療后乏力、納差、腰膝酸軟、夜尿、頭暈癥狀得到改善，比率均高于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組晚期非小細胞肺癌患者治療后臨床癥狀改善情況比較[例（%）]

3.KPS評分變化比較

在KPS評分方面，治療后兩組均比治療前提高，中藥組與對照組治療后比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組非小細胞肺癌患者治療前后KPS評分變化比較（分，）

表3 兩組非小細胞肺癌患者治療前后KPS評分變化比較（分，）

注：對照組行TP 化療方案，中藥組在對照組基礎上加用健脾益腎湯內服治療；KPS 為卡氏功能狀態評分標準；與治療前相比，aP＜0.05

討論

隨著對循環腫瘤DNA 的研究深入，液態活檢如循環腫瘤細胞CTCs 被中國國家食品藥品監督管理局批準用于臨床檢測。CTCs 數量的變化可預測臨床抗腫瘤治療反應的可靠標志物［4-5］。研究表明，將其作為監測治療反應、預測臨床結果和實現準確、早期決策的有力工具［6］。在一項前瞻性的多中心研究中，177例可測量的轉移性乳腺癌患者在治療前和第1 次隨訪時檢測CTCs 計數［7］。與CTCs＜5 個的患者相比，CTCs≥5 個的患者中位無進展生存期（progression-free-survival，PFS）為2.7 個月比7.0 個月，總生存期（overall survival，OS）為10.1 個月比18 個月（P＜0.001）。首次隨訪時持續時間PFS 中位時間為2.1 個月比7.0 個月（P＜0.001）；OS 中位時間為8.2 個月比＞18 個月（P＜0.001）。結果表明，CTCs 的數量是預測PFS 和OS 的最強因素之一。另一項前瞻性多中心研究中，基線或治療期間的CTCs 計數被證實是晚期結直腸癌患者PFS 和OS 的獨立預測因子［8］。在該研究中，430 例患者根據CTCs 計數分為兩組（≥3 個CTCs 或＜3 個CTCs）。與基線時CTCs＜3 個組相比，≥3 個CTCs 組PFS 中位時間為4.5 個月比7.9 個月（P＜0.001），OS中位時間為9.4 個月比18.5 個月（P＜0.001）。此外，在治療后不同的隨訪時間仍然存在差異，這表明CTCs 的數量也可以預測治療期間的PFS 和OS。在一項臨床試驗中，測定了550名非小細胞肺癌患者，27%的患者有≥2個CTCs，13%的患者有≥5 個CTCs，CTCs 計數與PFS 和OS 相關［9］。研究發現，對肺癌CTCs 的檢測有助于患者早期診斷及預后判斷，且與臨床分期有關［10］。本研究為晚期NSCLC 患者，在CTCs陽性數量方面，經治療后兩組患者CTCs 均有所減少，中藥組較對照組下降更明顯（P＜0.05）。結果提示：在治療期間定期監測CTCs 的變化，可為個體化治療提供合理治療方案。通常認為CTCs 數量與預后相關，CTCs 數量越多，預后越差［11-12］。

肺癌屬中醫“肺積”等范疇［13］。病機為正虛邪實、脾腎受損、氣血虧虛，則呈現出形體消瘦、神疲困乏、面色萎黃、懶言無力、腰膝酸軟等一派脾腎兩虛之象。因此，臨床上治療肺癌應著眼于健脾補腎、扶正固本，從根本上遏制疾病的蔓延。本研究應用健脾益腎湯，以健脾益腎、扶正抗癌之功對肺癌患者化療后具有減毒增效作用，方中西洋參為君藥，有補氣、養陰、清肺火之功效；研究表明，以西洋參為君藥的方劑能對晚期肺癌的化療起到減毒增效作用［14］。黃芪、補骨脂為臣藥，有益氣健脾、補腎之效；輔以炒白術、薏苡仁、雞內金、女貞子、枸杞子、山萸肉為佐藥，健脾利濕、消食、補益肝腎。貫通全方，陰陽并舉，氣血同顧，標本同治，扶正祛邪兼顧，上藥并用，相得益彰，共同起到健脾益腎、扶正抗癌效果。

現代藥理學研究證明：西洋參、女貞子、薏苡仁具有抗腫瘤細胞增殖的活性。黃芪可減輕機體氧化損傷，發揮其抗細胞損傷作用［15-16］。枸杞多糖可以阻礙肝癌Hca-F 荷瘤小鼠腫瘤細胞的生長，劑量與抑瘤率呈正相關［17］。山茱萸中的多糖成分對S180 肉瘤小鼠有顯著的瘤抑制作用，可以增強外周血CD4+T 細胞的表達，減少CD8+T 細胞的表達，提升IL-2 水平，減少IL-4 水平，且與劑量和濃度呈正相關［18］。白術內酯能夠阻礙脂多糖誘導腫瘤壞死因子和一氧化氮產生巨噬細胞，減少癌細胞壞死［19］。補骨脂的提取物補骨脂素抑制基因Bcl-2 表達，促進細胞凋亡，對乳腺癌細胞株MCF-7有顯著的抑制作用［20］。

綜上所述，中藥組治療后肺癌患者乏力、納差、腰膝酸軟、夜尿、頭暈癥狀得到改善，CTCs 陽性數量有所減少，同時KPS 評分明顯提高。結果提示，應用健脾益腎湯治療肺癌有很大優勢，可以改善癥狀、提升生活質量，具有減毒增效作用，利于化療療程的實施。

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