丁苯酞聯合阿司匹林、阿加曲班治療急性腦梗死的療效

邵枝定 許忠強 許利

(皖南醫學院第二附屬醫院神經內科，安徽 蕪湖 241000)

急性腦梗死是指腦部血液循環突然中斷，致使腦組織壞死，約占腦梗死的70%〔1，2〕。近年來，腦卒中已成為死亡和殘疾的主要原因，其中頸動脈粥樣硬化是導致腦梗死的重要原因之一〔3〕。治療該疾病主要以溶栓為主，最大限度修復神經損傷，恢復神經功能，改善患者機體微循環狀況，盡可能減少疾病后遺癥，提高患者日常生活能力〔4〕。阿加曲班作為抗凝血藥，臨床上主要用于發病48 h內的缺血性腦梗死急性期患者，能有效改善患者血流變學指標及神經癥狀(運動麻痹)，提高患者日常活動〔5〕。阿司匹林是水楊酸的衍生物，可抑制血栓素的生成，降低血栓發生風險，有助于預防動脈粥樣硬化血栓性腦卒中〔6，7〕。有研究表明〔8〕，阿司匹林與其他藥物聯合治療急性腦梗死較單藥效果更優。丁苯酞是新型抗血小板聚集藥物，具有較強的抗腦缺血作用，通過提高腦血管內皮一氧化氮和前列腺素I2水平、抑制氧自由基、提高抗氧化活性等機制，減輕患者腦水腫程度，增大缺血腦區的血流量，改善腦梗死患者的腦能量代謝，同時能夠通過抑制神經細胞凋亡來促進患者神經功能恢復〔9〕。本實驗旨在探究丁苯酞聯合阿司匹林、阿加曲班對急性腦梗死患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2022年2月皖南醫學院第二附屬醫院神經內科收治的90例急性腦梗死患者。采用隨機數字表法分為兩組，每組45例。聯合組女15例，男30例；年齡40～90歲，平均(64.20±12.59)歲；體重指數(BMI)18.1～25.9 kg/m2，平均(21.69±1.87)kg/m2；病程(發病至送入醫院時間)2～40 h，平均(20.33±8.23)h；高血壓22例，糖尿病20例，高脂血癥12例。對照組女17例，男28例，年齡46～88歲，平均(69.22±11.28)歲；BMI 18.0～25.7 kg/m2，平均(21.36±1.69)kg/m2；病程4～35 h，平均(19.93±7.09)h；高血壓19例，糖尿病16例，高脂血癥10例。兩組一般資料差異無統計意義(P>0.05)。

1.2入選標準 納入標準：(1)疾病診斷參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南》〔10〕中急性腦梗死相關診斷標準，均經過頭顱 CT、磁共振成像(MRI)及血管造影等檢查確診為腦梗死；(2)均為初次發病，且病程≤48 h；(3)患者對實驗用藥丁苯酞、阿司匹林及阿加曲班無明顯過敏現象；(4)均簽訂知情同意書，且經本院倫理委員會審查通過。排除標準：(1)存在顱內腫瘤者或顱腦外傷者；(2)嚴重心、肝、腎及凝血功能障礙者；(3)合并全身感染性疾病、自身免疫性疾病及惡性腫瘤者；(4)對本研究中所涉及的藥物過敏者；(5)近1年內進行顱腦手術者；(6)存在認知功能障礙或精神類疾病，不能配合治療者；(7)研究中途退出者。

1.3治療方法 兩組均給予常規+對癥治療，即糾正體內水電解質紊亂，降低顱內壓及腦水腫，積極控制自身基礎疾病(降壓、降糖、降脂)，穩定斑塊，改善循環營養神經并預防并發癥。對照組：依據指南給予口服抗血小板藥物，阿司匹林腸溶片(拜耳)；(國藥準字J20171021，規格：100 mg/粒，拜耳醫藥保健有限公司)1粒/d。阿加曲班注射液(國藥準字H20193333，規格：20 ml∶10 mg，南京正大天晴制藥有限公司)60 mg/d，用500 ml 0.9%氯化鈉注射液(國藥準字H20173234，規格：500 ml∶4.5 g，雙鶴藥業有限責任公司)進行稀釋，持續靜脈滴注48 h，在第3～7天10 mg/次〔250 ml 0.9%氯化鈉注射液(國藥準字H20173233，規格：250 ml∶2.25 g，雙鶴藥業有限責任公司)〕，均在3 h內靜脈滴注完畢，2次/d。7 d為1個療程，共2個療程。聯合組在前者基礎上聯合石藥集團恩必普藥業有限公司生產的丁苯酚氯化鈉注射液(國藥準字H20100041，規格：100 ml∶25 mg∶0.9 g)靜脈滴注，2次/d，100 ml/次，滴注時間≥50 min，且兩次用藥時間間隔≥6 h，連續治療14 d。

1.4評價指標 (1)神經功能情況：治療前、治療7 d及14 d時采用美國國立衛生院腦卒中量表(NIHSS)〔11,12〕對患者神經功能缺損程度進行評分。評分與神經功能損傷程度呈正比，總分42分；(2)炎性因子：分別抽取兩組治療前后清晨空腹肘靜脈血5 ml，室溫靜置10～20 min，以3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，采用酶聯免疫吸附試驗法(ELISA)測定血清中超敏C-反應蛋白(hs-CRP)水平，操作步驟嚴格依照試劑盒說明要求進行。試劑盒均購于上海廣銳生物科技有限公司；(3)凝血功能指標：靜脈采血后，采用凝血分析儀檢測患者D-二聚體(D-D)及部分活化凝血酶活化時間(APTT)；(4)日常生活活動能力評價：分別于治療前及治療結束后及出院3個月后對兩組進行Barthel指數(BI)評定〔13〕，包括大便(0～10分)、小便(0～10分)、修飾(0～5分)、用廁(0～10分)、進食(0～10分)、轉移(0～15分)、平地步行(0～15分)、穿著(0～10分)、上樓梯(0～10分)及洗澡(0～5分)，總分100分，分值越高代表患者日常生活能力越強；(5)用藥安全性：記錄患者治療期間不良反應發生情況。

1.5統計學方法 采用SPSS25.0統計軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組神經功能情況比較 治療前，兩組NIHSS評分無統計學差異(P>0.05)；治療后7 d及14 d，兩組均顯著降低，且聯合組降低更顯著(P<0.05)。見表1。

表1 兩組神經功能情況比較分,n=45)

2.2兩組治療前后炎性因子比較 治療前，兩組hs-CRP及Hcy水平無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組均明顯下降，且聯合組下降幅度更顯著(P<0.05)，見表2。

2.3兩組治療前后凝血功能指標比較 治療前兩組凝血功能指標無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組D-D水平明顯降低，且聯合組明顯低于對照組；APTT水平明顯升高，且聯合組明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

2.4兩組日常生活活動能力比較 治療前，兩組BI評分無統計學差異(P>0.05)；治療后及隨訪第3個月，兩組均明顯升高，且聯合組上升幅度更顯著(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后炎性因子比較

表3 兩組凝血功能指標比較

表4 兩組日常生活活動能力比較分,n=45)

2.5兩組用藥安全性比較 研究期間，聯合組不良反應發生率〔4例(8.89%)；胃腸道不適2例，食欲減退、頭暈頭痛各1例〕略低于對照組〔7例(15.56%)；胃腸道不適3例，食欲減退2例，頭暈頭痛、皮疹各1例〕，差異無統計學意義(χ2=0.932,P=0.334)。

3 討 論

急性腦梗死發病機制較為復雜，目前以溶栓、抗凝、抗血小板聚集及控制基礎疾病(調脂、降壓、降糖)等為主要治療方式。由于腦梗死的缺血缺氧狀態導致腦部神經組織損傷，致使腦神經功能障礙，會造成患者認知功能異常，肢體活動障礙，嚴重影響患者生活質量〔14〕。阿加曲班屬于人工合成的低分子精氨酸衍生物，由于其能直接與凝血酶催化位點結合，故能快速抑制血小板聚集，達到抗凝目的〔15〕。阿司匹林能與血小板內花生四烯酸的氨基酸殘基結合，抑制血小板環氧化酶活性，通過阻止血栓素A2生成，減輕腦血栓形成〔16〕。丁苯酞氯化鈉注射液能夠調節血管再灌注，促進缺血區微血管再生，能改善急性缺血性腦卒中患者的神經功能缺損情況〔15〕。

本研究表明聯合丁苯酞能有效提高阿加曲班、阿司匹林對急性腦梗死患者的治療效果，增強對患者腦部缺血狀態的改善效果，促進恢復腦神經功能，且并未額外增加不良反應，與楊東娜等〔17〕研究結果相似。炎性指標中，hs-CRP是由腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-1及IL-6等炎性因子的刺激作用下，產生的一種時相反應蛋白，當患者出現急性腦梗死時，患者腦組織發生損傷，產生炎癥反應，損傷腦血管內膜導致其水平升高。Hcy是蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程的一個中間產物，高水平Hcy是心血管疾病死亡風險的一個預測指標，能夠產生血管炎癥反應，抑制內皮細胞的恢復〔18〕。治療后，兩種指標水平均降低，提示患者腦組織損傷得到了控制，缺血半暗帶區的腦組織得到恢復，血管炎癥反應得到消除，內皮細胞也能夠及時得到恢復，與丁苯酞能夠通過阻斷導致腦損傷的病理環節，改善腦部血流量，降低炎癥因子水平及氧自由基的水平，改善新生血管，防止血管重構抑制急性腦梗死的病情發展有關〔19〕。凝血功能中，APTT在高凝狀態下會明顯降低，能直接反映患者凝血功能水平；在腦梗死血栓形成時，患者纖溶系統會得到繼發性激活，致使機體在血栓中的纖維蛋白發生降解，產生大量D-D，是反映患者凝血功能及纖溶活化分子的標志物。在治療后，APTT呈現上升，且D-D水平呈現下降，與劉筱蓓等〔20〕的研究結果保持一致，提示聯合丁苯酞能夠有效改善患者凝血功能。本研究結果提示丁苯酞能夠改善患者日常生活活動能力，提高生活資料。

綜上，丁苯酞聯合阿司匹林、阿加曲班治療能提高急性腦梗死的治療效果，能有效改善患者神經功能缺損程度，降低血清炎癥因子水平，改善患者凝血功能，促進患者快速恢復，提升患者自理能力，有效提高患者日常生活活動能力。