從“痰瘀伏邪，蘊毒損絡”角度干預微血管性心絞痛的療效

石銳 鄧悅 常立萍 于克英 田騰輝 陳浩 姜悅

(1長春中醫藥大學，吉林 長春 130021；2長春中醫藥大學附屬醫院)

冠脈造影已然成為明確冠心病診斷并判斷冠脈狹窄嚴重程度的“金標準”。但是即便有冠脈造影檢查方法的開展應用，臨床上仍然存在一部分以胸痛、胸部憋悶為主訴就診，此類患者具有典型的心絞痛發作表現，同時符合心電圖以及運動平板陽性等心肌缺血的典型特點，但冠脈造影結果卻未見明顯的血管狹窄，這樣的患者數占整個胸痛就診人群中的10%～20%〔1，2〕。這樣的一類綜合征醫學上將之稱為微血管性心絞痛，即心臟X綜合征。前期研究認為該病預后較好，但近年來隨著相關研究的不斷證實發現，微血管性心絞痛與心梗、腦梗等心腦血管事件發生相關，且反復出現的胸前區不適疼痛癥狀極大影響了病人的生存質量〔3〕。但目前微血管性心絞痛的發生機制尚未明確，治療上仍以抗血小板、降脂等治療方法為主，改善患者臨床癥狀的效果不佳，導致一部分患者反復就醫，極大影響了患者的身心健康〔4〕。中醫藥辨證治療微血管性心絞痛具有一定優勢，根據該病的臨床表現可以歸為中醫胸痹心痛的疾病辨治體系之中。根據胸痹心痛的伏邪致病理論，結合出現頻率最高的痰瘀互結證候類型及伏邪學說及絡病學說理論體系〔5，6〕，本研究從“伏邪內藏，蘊毒損絡”角度干預微血管性心絞痛具有良好的治療效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2021年1～12月于長春中醫藥大學附屬醫院收治的96例微血管性心絞痛患者，隨機分為對照組和觀察組各48例。對照組男22例，女26例；平均年齡(53.73±12.48)歲；平均患病時間(3.18±1.77)年；合并高血壓29例，血脂異常22例，糖尿病17例，吸煙史10例。觀察組男20例，女28例；平均年齡(52.17±13.11)歲；平均患病時間(3.26±1.93)年；合并高血壓26例，血脂異常24例，糖尿病19例，吸煙史8例。兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。

1.2診斷標準 參考《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》〔7〕所制定的西醫診斷標準：具備較為典型心絞痛表現，經使用硝酸酯類的藥物療效不佳；運動負荷試驗陽性，心電圖或24 h動態心電圖顯示存在心肌缺血異常變化；心室結構及功能無異常；經冠脈造影顯示無明顯狹窄表現，若有管腔狹窄，其狹窄程度<20%；除外因心肌病變、冠脈痙攣、心臟瓣膜病等其他原因引起的心絞痛。

1.3中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》〔8〕中胸痹心痛病痰瘀互結型標準并根據文獻及調查研究，制定證候診斷規范如下：主癥：胸痛，胸悶。次癥：心悸，納呆，胃脘痞滿，周身沉重，困倦，氣短乏力，形體胖，肢體腫脹，面色淡黯或晦黯，唇色紫紺。脈象：脈澀或弦或弦滑。舌象：舌體胖大有齒痕，質紫暗或存在紫斑，苔膩。具備主癥1項，兼具次證1項及1項以上，同時根據舌苔、脈象表現，即可判定為痰瘀互結證候。

1.4納入標準 ①符合以上西醫的界定診斷標準，同時符合中醫的痰瘀互結的證候標準；②年齡39～79歲；③加拿大心血管學會心絞痛嚴重程度(CCS)分級Ⅰ～Ⅱ級；④患者了解試驗的內容，并經本人簽署臨床試驗知情同意書后自愿加入。

1.5排除標準 ①近6個月出現急性心肌梗死，存在心肌病、嚴重的心力衰竭、重度心律失常，存在瓣膜病、心包炎等其他心臟疾患；②合并有惡性腫瘤、呼吸系統病變、消化道系病變影響心功能者；③存在嚴重的腎功能、肝功能不全、風濕免疫系統疾病、造血功能異常等嚴重的原發病者；④存在難以控制的嚴重的高血壓，經藥物治療后收縮壓仍≥180 mmHg或者舒張壓≥110 mmHg；⑤屬于過敏體質人群及對研究中使用的藥物存在過敏反應者；⑥存在精神疾病史，不能配合臨床試驗的患者。⑦近1個月應用中藥制劑的患者；⑧具有酒精類制品及其他藥物成癮濫用者。

1.6治療方法 對照組均常規給予阿司匹林腸溶片、他汀類藥物、β受體阻滯劑，并給予尼可地爾片(國藥準字H61022860，西安漢豐公司)，每次10 mg，每日3次口服。觀察組在對照組之上聯合豁痰解毒通絡飲(醫院制劑中心提供煎劑)：金銀花24 g，甘松12 g，瓜蔞18 g，川芎9 g，玄參9 g，水蛭6 g，遠志12 g，丹參18 g。水煎取汁300 ml，早晚分別服用150 ml，兩組均連續用藥治療8 w。

1.7觀察指標及療效評價 ①臨床療效評價標準 根據《中藥新藥臨床研究指導原則》〔8〕進行評價。通過中醫癥狀評分減少的比例>70%、30%～70%、<30%，對應為顯效、有效、無效3個等級。②中醫證候計分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》〔8〕中的積分方法制定。對患者治療前后各中醫臨床癥狀，按照無、輕、中、重度4個程度，分別對應0、1、2、3進行賦分。③在治療前和治療后分別抽取靜脈血，檢測血漿中白細胞介素(IL)-1β、一氧化氮(NO)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、內皮素(ET)-1水平，采用酶聯免疫吸附試驗進行檢測。④心絞痛療效評價標準：詳細記錄患者心絞痛在治療前后的發展頻率、疼痛持續時間、程度(將疼痛程度由輕到重分為0～10個等級，數字越大所代表的疼痛程度就越嚴重)。⑤心電圖平板運動試驗：運用BRUCE方案，需監測病人運動中的心率和心電圖的ST-T變化，平板運動試驗陽性判斷標準：在運動之中或結束后，以R波為優勢的心電導聯上表現為ST段下斜或水平型下移≥0.1 mV且維持變化≥2 min，或在ST段初始下移水平之上再下移≥0.1 mV并且維持變化≥2 min。⑥生活質量評分：參考應用生活質量量表〔9〕對患者治療前后的生活質量進行評價，該量表包括涉及6個維度、38個問題，生活質量與其賦分大小呈正相關。

1.8統計學方法 采用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后，對照組總有效率〔79.3%，無效10例(20.8%)、顯效21例(43.8%)、有效17例(35.5%)〕明顯低于觀察組〔93.7%，無效3例(6.3%)、顯效26例(54.2%)、有效19例(39.5%)，χ2=14.412，P<0.05〕。

2.2兩組中醫證候積分、生活質量評分對比 治療前兩組的中醫證候及生活質量評分均無統計學差異(P>0.05)；治療后，兩組生活質量評分較治療前明顯升高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)，兩組中醫證候積分較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后IL-1β、NO、hs-CRP、ET-1水平比較 兩組治療前IL-1β、NO、hs-CRP、ET-1水平差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組IL-1β、ET-1、hs-CRP較治療前均明顯下降，NO較治療前明顯升高，且觀察組各指標較對照組改善更顯著(P<0.05)。見表1。

2.4兩組治療前后心絞痛發作情況比較 治療前兩組心絞痛每周發生頻率、疼痛程度，持續時間的差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組心絞痛發作頻率、疼痛程度、持續時間較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組中醫證候積分及生活質量評分、ET-1、NO、hs-CRP、 IL-1β水平對比

表2 兩組治療前后心絞痛發作情況比較

2.5兩組治療前后平板運動試驗的結果對比 治療前，兩組總運動、ST段下移0.1 mV時長、ST段下移幅度水平差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組總運動時長明顯高于對照組，ST段下移0.1 mV時長、ST段下移幅度水平均明顯小于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的平板運動試驗結果對比

3 討 論

在以往的臨床實踐中，針對缺血性心臟病的研究和治療往往專注于冠狀動脈解剖學上的狹窄程度對心肌灌注的影響，治療的中心也是針對大血管的狹窄及斑塊的干預治療，進而忽視了冠狀動脈微循環在心臟供血及維持心肌灌注方面的重要影響〔10〕。事實上，在臨床中確實存在著大量的微循環障礙的微血管心絞痛病人，隨著相關研究和臨床工作的不斷開展，該疾病已經得到了廣泛的關注和認識〔11〕。但是，對于微血管心絞痛的發生機制尚未有統一的定論。有相關研究發現微血管性心絞痛的產生可能和炎癥反應及血管內皮的功能異常相關〔12～14〕，hs-CRP是機體炎癥反應重要標志物之一，能夠反映動脈粥樣硬化急性期的炎癥狀態〔15〕，hs-CRP通過激活巨噬細胞，通過釋放IL-1β炎性因子，從而加速動脈粥樣硬化的進程〔16～19〕。NO可以抑制血小板、白細胞黏聚，同時具有血管舒張的作用。ET-1可以引發微血管持續性收縮，誘發心臟缺血性障礙，引起心絞痛〔20〕。微血管性心絞痛病人的血管內皮功能異常表現為在外周血液中NO的含量明顯下降，而ET-1的含量出現明顯的增高〔21〕。兩者目前已經常規用來測評冠狀動脈內皮功能〔22〕。

微血管心絞痛根據其發作特點可以歸為中醫學“胸痹心痛”概念之中，在胸痹心痛的發生發展過程之中，痰瘀證候是臨床中最多見的證候之一〔23～25〕。痰濁和血瘀即是致病的因素，同時也是病理產物，兩者相互化生和影響，以致痰瘀病邪具有“互生、互結、同源”的密切關系〔26〕。根據任繼學〔6〕提出的心血管病“伏邪病因”學術理論框架，結合痰瘀證在胸痹心痛病中的重要致病作用，吳以嶺的脈絡“三維立體網絡系統”將心之孫絡定為微血管心絞痛的病變靶位〔27〕。結合以上，我們提出了冠心病微血管心絞痛“痰瘀伏絡”的關鍵病機，而痰瘀膠著日久，氣機不暢，易于蘊化產生熱毒，以致血敗肉腐，損傷心之脈絡，甚至導致變證，從而引起病情遷延和反復發作，形成了“痰瘀伏邪，蘊毒損絡”的病機演變轉化。張瑩等〔28〕研究證實“毒”與冠心病等心血管事件的發生發展關系十分密切，是引起冠心病不斷惡化發展的重要內在病機之一。張振鵬等〔29〕認為五臟及陰陽氣血失和，痰濁、血瘀、氣滯互相蘊積，化生內毒，損傷心絡而發病。與本研究所提出的微血管心絞痛“痰、瘀、毒”病機關鍵相一致。

在微血管心絞痛的藥物干預方面，目前尼可地爾在指南中被推薦為一線使用藥物，一些臨床試驗表明尼可地爾可以改善運動平板試驗結果和部分緩解心絞痛相關癥狀〔30〕，但是該藥尚不能改善患者整體的臨床癥狀及提高患者的長期生存質量，在臨床長期應用中的獲益和風險中也存在一些爭議。中醫藥治療從整體調節出發，具有一定優勢，近幾十年來已有大量的文獻和研究報道了從氣虛血瘀，痰瘀互結等常見證候角度辨證干預冠心病良好的臨床效果〔31～33〕，在此基礎上配合具有解毒功效的中藥干預冠心病也被證實具有良好的療效，可明顯降低心絞痛患者hs-CRP水平〔34〕。具有解毒作用的中藥可有效抑制炎性因子IL-6的表達，抗脂質過氧化損傷，減少氧自由基形成，實現抗心肌缺血作用〔35〕。

豁痰解毒通絡飲由金銀花、甘松、水蛭、遠志、瓜蔞、川芎、丹參、玄參八味藥物組成，方中以金銀花為君藥清熱解毒，川芎、丹參寒溫并用化瘀通絡，暢通血絡；瓜蔞、遠志，寒溫并用以豁痰通絡、暢達氣道；方中配合玄參、甘松、水蛭三味藥，行涼血活血，解熱化瘀，通絡散結，全方共奏豁痰解毒通絡之功效。本研究說明豁痰解毒通絡飲干預治療微血管心絞痛良好的臨床效果。豁痰解毒通絡法可以作為干預微血管心絞痛、緩解不適癥狀，改善患者生活質量的可選擇方法之一。