伴有癲癇發作的歌舞伎綜合征一例

李瑋，雷小云，王丹，張鍶琪，孟珩

暨南大學附屬第一醫院神經內科，廣東 廣州 529000

歌舞伎綜合征(Kabukisyndrome，KS)于1981年首次被報道，是一種主要表現為特殊面容、生長受限、皮紋異常、骨骼異常、輕至中度智力障礙以及常常伴有其他系統并發癥的罕見疾病[1]，主要的致病基因為KMT2D和KDM6A[2-3]。既往相關的KS病例報道中，約0～40%的患者合并癲癇發作，但在基因測序技術發展以來，有癲癇發作表現并且進行基因測序確定為KS的病例報道相對較少。我院收治1例反復癲癇發作的青少年女性患者，基因檢測發現該患者是KMT2D基因突變，且為新生變異，現報道如下：

1 病例簡介

患者女性，16歲，因“反復發作性意識不清、肢體抽搐半年”于2020年7月20日就診，患者于2020年1月睡眠時全面強直陣攣(GTCS)首次發作，持續幾分鐘抽搐停止，十幾分鐘后意識清醒，清醒后不能回憶發病過程，家屬送其至當地醫院就診，患者癥狀未再發作，暫未給予抗癲癇藥物治療。2020年5月患者發生第二次GTCS發作，發作性質同第一次，予左乙拉西坦0.25 g/次，2次/d；6月及7月患者分別發作一次GTCS，性質同前，調整左乙拉西坦0.5 g/次，2次/d；以上4次發作均為睡覺時發生，發作時有流涕、無發熱。平素健康，無高熱驚厥病史，其父母無癲癇病史，父親有兩個叔叔有可疑抽搐史。

查體：身高162 cm，體質量48 kg。智力與同齡人基本相當。眉毛外1/3稀疏，眼距寬，鼻根塌，左耳外耳廓畸形。心、肺、腹及神經系統等查體未見特殊異常。

主要檢查：頭顱核磁共振(2020年1月)顯示，右側側腦室前角旁見小斑片狀長T1、長T2信號影，在FLAIR序列上呈高信號，海馬區未見異常信號影(圖1)。視頻腦電圖(2020年1月)顯示，發作間期腦電圖、背景活動未見異常，左前顳及左側蝶骨電極為主散發尖波，睡眠期增多，有時擴散至左額導聯；雙極導聯左前額(F7)導聯尖波針鋒相對。視頻腦電圖(2020年5月)顯示，發作間期背景活動基本節律欠佳：睡眠期左側各區可見較多不對稱波和單個短程尖波、棘波、尖慢綜合波，以額、顳區為著，間呈節律性發放，左前顳區尤著。

圖1 顱腦MRI檢查Figure1 MRI of thebrain

其他檢查：2020年1月，腦脊液常規、生化、培養及涂片均正常。心臟彩超：二、三尖瓣輕度返流；泌尿系彩超：左腎集合系統可見最大前后徑約12 mm不規則液暗區；肝膽胰脾腹腔彩超正常。2020年5月胸部CT所見：右上肺尖段可見斑片狀密度增高影，邊緣模糊，余雙肺未見明顯異正常。

基因檢測：2020年7月，由第三方檢測平臺采用MGIV569M全外顯子芯片對人基因組全外顯子區域的DNA片段進行捕獲，陽性位點以Sanger測序驗證(圖2)，優先分析與癲癇相關的1 046個基因。檢測結果，在癲癇目標基因上發現5個基因變異(表1)：1個新生雜合變異，考慮可能為致病性變異；1對復合雜合變異，考慮可能在癲癇中起作用；另外2個基因變異，不排除可能在癲癇中起作用。根據ACMG臨床變異分類標準與指南[4]，對5個基因變異進行致病性評估，其中KMT2D為新發變異、人群無頻率、3個軟件預測有害(PS1+PM2+PP3)，該變異可能致病。

圖2 Sanger驗證結果圖Figure 2 Sanger verification results

表1 癲癇基因檢測的基因變異信息Table 1 Genetic variation information of epilepsy genetesting

治療：在左乙拉西坦0.5 g/次，2次/d的基礎上逐漸小劑量加用拉莫三嗪治療，約2個月后拉莫三嗪劑量達50 mg/次，3次/d，患者癥狀未再發作，逐漸減少左乙拉西坦劑量，目前患者僅服用拉莫三嗪治療，迄今為止未再發作。

2 討論

本文報道的女性患者16歲首次癲癇發作，發作類型為全身強直陣攣性發作，予左乙拉西坦治療不能控制癥狀，患者無明顯繼發性癲癇的原因，且有眉毛外1/3稀疏、眼距寬、耳廓畸形等特殊面容特點，基因檢測結果提示KMT2D基因突變，是患者自身的新生突變，為錯義突變，變異位點c.1432C>A(p.Pro478Thr)目前暫未見報道，ACMG評價為可能致病，考慮為患者特殊面容及癲癇發作的主要原因。

KMT2D在人類中也被稱為MLL4和MLL2，編碼的蛋白質是組蛋白甲基轉移酶，其甲基化組蛋白H3賴氨酸4(H3K4)的位置，在成人組織中廣泛表達，對于早期胚胎發育至關重要，它主要作為增強子調節劑，在調節發育、分化、代謝和腫瘤抑制中起關鍵作用，并經常在發育性疾病例如歌舞伎綜合征、先天性心臟病以及各種形式的癌癥中發生突變，在NCBI子數據庫及GTEx數據庫中均記錄KMT2D在腦部為中等量表達[5]。KMT2D錯義變異可能對蛋白質酶活性有影響，H3K4甲基轉移酶活性受損，這種活性降低部分可能與蛋白質復合物形成的破壞有關。KMT2D敲除的斑馬魚鰓弓和內顱骨發育不全，軟骨結構發生改變；神經嵴細胞KMT2D基因敲除小鼠表現出發育不全，額鼻骨長度減少；純合KMT2D敲除小鼠會導致早期胚胎死亡，雜合KMT2D突變已被模擬出歌舞伎綜合征的神經海馬功能缺陷、先天性心臟發育不全和骨骼生長異常的模型[6]；KMT2D基因變異引起癲癇發作的動物模型目前尚無相關報道，對于所報道的突變位點所致蛋白改變對功能改變的影響也有待后續研究。

KMT2D已被證明是歌舞伎綜合征-1(kabuki syndrome1，KABUK1)的原因，KABUK1患者的主要表型為特殊的面部畸形、智力異常、生長緩慢等體征，可伴癲癇發作，目前報道的癲癇發作率為5%～36%[7-9]。近年來伴有癲癇發作的KABUK1相關臨床報道中，大部分患者首次癲癇發作時間從幼兒期到青春期不等，發作類型以部分性發作為主，發作間期腦電圖癲癇異常放電區多在頂部和額部，基因檢測基因突變類型主要為無義突變，影像學檢查MRI未見明顯腦部結構異常，治療上大部分患者使用左乙拉西坦或卡馬西平單藥治療效果良好[8，10-11]。與既往報道的病例特點不完全相同，本文報道的患者首次癲癇發病年齡為16歲，表現為全面性發作，發作間期腦電圖癲癇放電區主要在顳區與額區，基因突變類型為錯義突變，基因突變位點在KMT2D(c.1432C>A，p.Pro478Thr)，為患者自身新發突變，變異位點目前無報道記錄，為KMT2D新發變異位點，通過分析患者的表型與變異是否一致，結合從頭突變基因遺傳致病性評估[12]，考慮突變基因KMT2D很大可能是患者的致病基因，該患者使用左乙拉西坦治療癥狀控制不佳，調整為拉莫三嗪治療后癥狀控制。

綜上，本文報道了一例有癲癇發作的歌舞伎綜合征青少年病例，患者有特殊面容并伴有反復的癲癇發作，基因檢測結果提示KMT2D基因變異，該患者變異位點為國際上首次報道，拉莫三嗪對于該患者的癲癇發作有良好的治療效果。基因檢測技術不僅為癲癇疾病的診斷提供重要途徑，也為歌舞伎綜合征與癲癇疾病之間的聯系提供重要參考依據。對于原因不明的癲癇發作伴有特殊面容的患者，可以考慮進一步完善癲癇相關基因檢測，或許能為原因不明的癲癇患者帶來更精準的診斷及治療。