1例兒童Charcot-Marie-Tooth病INF2基因突變診斷及治療分析

賈海亭，李瑞，孫琳，律玉強，于嘉智，劉毅

1 山東大學附屬兒童醫院骨科創傷外科，濟南 250022；2 首都醫科大學附屬北京兒童醫院骨科；3 山東大學附屬兒童醫院兒研所

Charcot-Marie-Tooth 病（CMT）是一種常見的遺傳性神經肌肉疾病，其發病率約為1/2 500［1］，因感覺和運動神經均有受累，又稱為遺傳性感覺運動神經病或腓骨肌萎縮癥。CMT 具有高度的遺傳異質性和臨床異質性，其最常見的遺傳模式為常染色體顯性遺傳［2］。CMT 分類復雜，亞型眾多，目前已發現80多個不同的基因突變與CMT 有關，其中最常見的是PMP22、GJB1、MPZ、MFN2 基因突變［3］。2022 年7月，我們收治了1例少見的INF2基因c.206T＞C雜合突變導致CMT 患兒，現對其臨床特點、遺傳學檢測結果以及治療等進行總結分析，以提高臨床醫師對本病的認識。

1 資料分析

患兒男，10 歲，因雙側足部畸形3 年于2022 年7月16日入院。患兒7歲時無明顯誘因出現雙足內收內翻畸形，行走時雙足外側著地，左足明顯，雙足無腫脹疼痛；8 歲時于我院住院治療，診斷為雙側馬蹄內翻足，行雙側腓腸肌腱膜松解+左脛前肌腱外移手術，術后定期康復鍛煉，恢復良好；近1 年來右足內翻畸形逐漸加重，遂再次就診。現病史：既往身體健康，無輸血史，無肝炎、結核等傳染病史及接觸史，無手術外傷史，無食物、藥物過敏史。個人史：母孕期正常，系第1 胎第1 產，足月順產，生后無缺氧史，母乳喂養，生長及智力發育同正常同齡兒。家族史：父母身體健康，非近親結婚，有一弟弟，7 歲，身體健康，否認家族性遺傳病史。

體格檢查：左足外觀無明顯畸形，跟腱無攣縮緊張，右足內收內翻畸形，右足跟腱攣縮緊張，雙下肢腓骨肌萎縮無力，雙下肢近端肌力Ⅳ級，左側腓骨長短肌肌力Ⅰ級，右側腓骨長短肌肌力Ⅰ級。雙側膝腱反射/跟腱反射未引出，病理Babinski 征陰性，脊柱及其他肢體未見異常。

輔助檢查：血清肌酶、白蛋白、尿素、肌酐等均無異常，尿常規和泌尿系B 超未發現異常。肌電圖示右側正中、左側尺及雙側脛腓神經運動傳導速度減慢，潛伏期不同程度延長，復合肌肉動作電位波幅低，波形離散。雙側脛神經感覺傳導速度（SCV）檢測未引出肯定波形。雙側腓腸神經SCV 檢測波形隱約。雙側正中、腓淺神經SCV 減慢，感覺神經動作電位波幅明顯降低。雙側股神經運動傳導潛伏期延長，波幅降低。提示多發性神經受損，四肢運動、感覺纖維均受累，髓鞘、軸索均有累及。

為明確診斷，經過患兒父母同意后，采集患兒及其父母外周血進行全外顯子組基因測序。結果顯示，患兒INF2 基因存在c. 206T＞C（p. L69P）雜合突變，該突變導致基因序列第69位氨基酸由亮氨酸變異為脯氨酸，其父母均無該位點變異（圖1），表明該患兒為新生突變。經生物信息學分析軟件Polyphe-2、MutationTaster、GERP+預測結果顯示為有害，經生物信息學蛋白功能綜合性分析預測軟件REVEL 預測結果為有害。根據ACMG 指南，該位點變異初步判定為疑似致病突變PS2+PM2+PP3。

圖1 INF2基因c.206 T＞C位點家系樣本Sanger測序 驗證結果

治療與預后：行右足跟腱延長+脛后肌、腓骨長肌、脛前肌三腱編織合一+跖腱膜切斷手術。術后病情平穩，術后5天出院，下肢石膏固定6周，目前石膏已拆除，足部外觀滿意，正在進行康復訓練，仍在隨診觀察中。

2 討論

CMT 是一種具有高度遺傳異質性和臨床異質性的周圍神經單基因遺傳病，其臨床表型及嚴重程度各異，即使同一CMT 類型也可有很多表型變異，同一家系內甚至同卵雙胞胎的疾病嚴重程度也表現不一［4］。CMT 常見臨床表現為肢體遠端尤其是雙下肢的慢性進行性肌無力和肌萎縮，隨時間推移由遠端向近端呈對稱性進展，典型者可表現為“鶴腿”畸形。四肢腱反射減弱或消失，震動覺、觸覺及痛溫覺等感覺輕至中度減退，嚴重者本體感覺喪失，表現為感覺性共濟失調。骨骼畸形通常涉及足部，多表現為高弓足、足下垂、足內翻、錘狀趾等，可出現行走、跑步困難，跨閾步態等［5］。部分CMT 亞型還可有其相對特征性的臨床表現，如CMT2A可出現視神經萎縮，CMTDIE常出現蛋白尿。

CMT 根據神經電生理學及病理學檢查結果分為脫髓鞘型、軸索型和中間型［6］，但由于神經肌肉活檢為有創檢查，隨著分子遺傳學檢測的廣泛應用，越來越多的CMT 通過基因檢測確診。CMT 根據遺傳類型分為以下幾種：①常染色體顯性遺傳脫髓鞘型（CMT1）：常見致病基因PMP22、MPZ等；②常染色體隱性遺傳脫髓鞘型（CMT4）：常見致病基因GDAP1、MTMR2 等；③常染色體顯性遺傳軸索型（ADCMT2）：常見致病基因MFN2、RAB7 等；④常染色體隱性遺傳軸索型（AR-CMT2）：常見致病基因LMNA、MED25 等；⑤常染色體顯性遺傳中間型（CMTDI）：常見致病基因DNM2、YARS、MPZ、INF2 等；⑥常染色體隱性遺傳中間型（CMTRI）：常見致病基因GDAP1、KARS 等；⑦X 連鎖CMT（CMTX）：常見致病基因：GJB1、Xp22.2 等［7］。本例患兒遺傳學檢測及分析提示INF2 基因存在c. 206T＞C 雜合突變，屬于常染色體顯性遺傳中間型。

INF2基因位點突變國外已有報道［8-10］，目前國內尚未見相關報道。INF2 基因位于人類染色體14q32.33 上，編碼的INF2 蛋白為成蛋白家族成員，是一種重要的肌動蛋白成核因子，具有促進肌動蛋白聚合和調節肌動蛋白解聚的雙重作用，參與維持細胞骨架正常結構與功能［11］。INF2基因在周圍神經施萬細胞胞質和腎小球足細胞中高度表達［12-13］，因此INF2 基因突變不僅會對周圍神經系統產生影響，同時也會影響腎小球足細胞功能，導致CMT 和腎臟相關疾病的雙重臨床表型。CARIDI等［14］報道，在常染色體顯性遺傳局灶性節段性腎小球硬化癥（FSGS）家族中，INF2基因突變比其他基因更為普遍，占12%～17%。BOYER 等［12］報道，在CMT-FSGS患者中，INF2基因突變的檢出率明顯升高，達75%。本例患兒血生化肌酶、白蛋白、尿素、肌酐等均無異常，尿常規和泌尿系B 超未發現異常，無腎功能損傷表現，這與ECHANIZ-LAGUNA等［15］報道一致，INF2基因突變也可導致孤立性CMT，無臨床相關腎臟受累。

CMT 的診斷需結合患者病史、臨床表現和體征、有無相關家族史、神經電生理和病理學檢查以及分子遺傳學檢測做出綜合判斷。根據文獻［16］，CMT 的具體診斷標準如下：①慢性起病，緩慢進展的肢體遠端尤其是雙下肢遠端的肌無力和肌萎縮，典型者呈“鶴腿”畸形；②肌電圖示周圍神經性或神經源性受損；③神經活檢證實為本病；④家族史陽性；⑤弓形足或脊柱側凸等骨骼畸形；⑥排除其他原因導致的周圍神經病等。確診CMT需具備第①②條及第③④⑤⑥中任一條，若家族中已有確診者，則具備第①條即可診斷。CMT是一種遺傳性周圍神經病，分子遺傳學檢測可對其做出基因診斷。洪道俊等［7］制定基因檢測流程如下：先根據患者神經電生理等檢查確定其脫髓鞘型、軸索型、中間型，再分別檢測其最常見致病基因PMP22重復序列、MFN2基因、GJB1基因，若為陰性則對已知CMT致病基因外顯子組測序；若仍為陰性，則進行全外顯子（WES）和全基因組（WGS）測序。

目前CMT 尚無特效治療方法，主要是對癥支持治療，如物理康復治療、踝足矯形器改善足下垂的平衡和步態、針對足部等部位骨與軟組織畸形的手術矯形治療；有文獻報道，適度的抵抗運動和有氧運動有益于CMT，可改善患者行走能力和下肢力量［3］；另外一些藥物如孕酮拮抗劑、神經營養因子、抗壞血酸、姜黃素等在實驗模型中顯示出良好效果［4］。CMT 足踝畸形主要是由于外周神經病變引起足部肌肉肌力不平衡所致，逐漸進展的高弓內翻足和肌力不平衡導致的非跖行足是多數患者需要手術治療的原因。目前CMT 足踝畸形手術尚無統一的手術治療指南，趙晶晶等［17］對《2020 北美Charcot-Marie-Tooth 病協會CMT 病高弓內翻足管理共識》解讀后認為，只要佩戴支具后足能夠維持跖行位，則支具應為一線治療手段；如果不能維持，則需考慮手術治療。由于CMT 呈慢性進展性，畸形時間越長，程度越重，手術矯形越難，因此建議早期手術干預。手術方式有三類［18］：①軟組織手術：跖筋膜松解或切除，肌腱松解或轉位等；②截骨手術：跟骨截骨，跖骨截骨等；③關節穩定術：脛距跟融合，三關節融合等。CMT 足踝畸形治療應根據患者的年齡、畸形類別及程度、患者或家屬對手術治療的期望值等因素綜合考慮，針對不同患者制定個體化治療方案，對于本文患兒，由于其表現為右足內收內翻畸形并跟腱攣縮，故主要實施的是軟組織手術。

綜上所述，CMT 是一種主要表現為肢體遠端慢性進行性肌萎縮和肌無力，常伴足部畸形的遺傳性周圍神經病變，具有高度的遺傳異質性和臨床異質性。目前尚無特效治療方法，主要為對癥支持治療，針對伴發的足部畸形，需根據患者的具體情況，佩戴矯形支具或手術矯形治療，由于CMT 的持續進展性，手術矯形結果可能會隨時間發生變化，仍需長期隨訪。