格隆溴銨聯(lián)合新斯的明對(duì)老年腹腔鏡直腸癌根治術(shù)后肌松殘余所致神經(jīng)認(rèn)知障礙的拮抗作用觀察

單穎瑛，盧錫華，呂帥國，趙松雅，李喜龍

鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，鄭州 450008

腹腔鏡直腸癌根治術(shù)目前廣泛應(yīng)用于臨床，但腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后常伴有肌松殘余［1］。目前臨床上多使用新斯的明聯(lián)合抗膽堿能藥阿托品來拮抗腹腔鏡手術(shù)后的肌松殘余。圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙（PND）是老年患者全麻術(shù)后常見的并發(fā)癥，研究表明，應(yīng)用抗膽堿能藥可導(dǎo)致老年患者圍術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知障礙發(fā)生率升高，嚴(yán)重影響患者預(yù)后［2-3］。格隆溴銨是一種不易通過血腦屏障的長效季銨類抗膽堿能藥物，可減少蘇醒期困倦或昏睡的發(fā)生率，無明顯中樞抗膽堿能作用［4］，但其對(duì)直腸癌根治術(shù)老年患者PND 的影響未見報(bào)道。本研究觀察格隆溴銨聯(lián)合新斯的明對(duì)全麻下腹腔鏡直腸癌根治術(shù)老年患者術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能的影響，旨在為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021年12月—2022年6月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行腹腔鏡直腸癌根治術(shù)的老年患者76例。納入標(biāo)準(zhǔn)：性別不限，年齡65～80歲，BMI 18～25 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)抗膽堿能藥物過敏者；既往中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史；有濫用干擾認(rèn)知評(píng)定相關(guān)藥物者；術(shù)前簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分低于24分；嚴(yán)重視力或聽力損害；術(shù)中轉(zhuǎn)開腹手術(shù)者；需要額外追加阿托品者；術(shù)后轉(zhuǎn)至重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組各38 例，對(duì)照組男25 例、女13例，年齡（72 ± 4）歲，BMI（20.6 ± 1.2）kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ級(jí)6 例、Ⅱ級(jí)32 例；觀察組男28 例、女10 例，年齡（71 ± 4）歲，BMI（21.1 ± 1.7）kg/m2，ASA 分級(jí)Ⅰ級(jí)4例，Ⅱ級(jí)34例。兩組性別、年齡、BMI、ASA分級(jí)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)通過（批號(hào)2022-KY-0032-001），患者或其家屬簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 患者均采取全身麻醉。術(shù)前6 h禁食，術(shù)前2 h飲用碳水化合物飲料200 mL。入室前建立外周靜脈通路，入室后連接監(jiān)護(hù)儀并監(jiān)測(cè)心電圖、心率、收縮壓、舒張壓、脈搏血氧飽和度、腦電雙頻指數(shù)（BIS），局部麻醉下行右側(cè)頸內(nèi)靜脈和橈動(dòng)脈穿刺置管。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射丙泊酚1.0 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、依托咪酯0.2 mg/kg、順苯磺酸阿曲庫銨0.15 mg/kg，待肌松完全、BIS 穩(wěn)定在45～60 后行單腔氣管插管，機(jī)械通氣，維持潮氣量6～8 mL/kg，呼吸頻率12～16 次/分，呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）35～45 mmHg。麻醉維持：切皮前給予舒芬太尼0.3～0.4 μg/kg，持續(xù)輸注丙泊酚4～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.05～2 μg/（kg·min），順苯磺酸阿曲庫銨0.03 mg/kg按需給藥。術(shù)中維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)結(jié)束前30 min 不再追加肌松藥，手術(shù)結(jié)束前10 min接靜脈自控鎮(zhèn)痛泵（舒芬太尼1.5 μg/kg、酮咯酸氨丁三醇2 mg/kg、托烷司瓊0.2 mg/kg 加入生理鹽水稀釋至100 mL，背景輸注速度2 mL/h，PCIA劑量1.5 mL，鎖定時(shí)間15 min）。

術(shù)后轉(zhuǎn)入麻醉后恢復(fù)室密切觀察生命體征，手術(shù)結(jié)束后且距最后一次肌松藥給藥時(shí)間大于30 min時(shí)，觀察組靜脈注射新斯的明0.04 mg/kg+格隆溴銨（成都苑東生物制藥股份有限公司）0.008 mg/kg混合液，對(duì)照組靜脈注射新斯的明0.04 mg/kg+阿托品0.016 mg/kg混合液。當(dāng)患者自主呼吸＞8 mL/kg，符合氣管拔管指征時(shí)即可拔除氣管導(dǎo)管；如果患者佩戴肌松監(jiān)測(cè)儀顯示4 個(gè)成串刺激比值＜0.9，則考慮有肌松殘余，進(jìn)行追加用藥，劑量是首次給藥的一半；對(duì)出現(xiàn)疼痛者進(jìn)行VAS 并對(duì)癥處理，待VAS＜3分再進(jìn)行各項(xiàng)評(píng)估；對(duì)心率＜45 次/分者靜脈注射阿托品并剔除出組；對(duì)出現(xiàn)心律失常者及時(shí)記錄心電圖并對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 圍手術(shù)期指標(biāo) 記錄患者手術(shù)時(shí)間、輸液量、出血量、尿量及麻醉藥物用量、拔管時(shí)間。

1.3.2 圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能 分別于術(shù)前1 d和術(shù)后7 d（或出院時(shí)）進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，包括簡易精神狀態(tài)檢查表（MMSE）、畫鐘測(cè)驗(yàn)（CDT）、語言流暢性測(cè)驗(yàn)—?jiǎng)游镱悾╒FT）。為避免認(rèn)知評(píng)估的學(xué)習(xí)效應(yīng)，前期選擇38例健康志愿者為非手術(shù)對(duì)照組，性別不限，年齡65～80歲，BMI18～25 kg/m2，ASA分級(jí)Ⅰ或Ⅱ級(jí)，與試驗(yàn)組同期進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)測(cè)。采用ISPOCD推薦的“z計(jì)分法”判定PND，z＝（術(shù)后較術(shù)前的變化值-非手術(shù)正常對(duì)照組變化值的均數(shù)）/非手術(shù)正常對(duì)照組變化值的標(biāo)準(zhǔn)差。當(dāng)兩個(gè)及以上單項(xiàng)測(cè)試的z值≥1.96或復(fù)合z分?jǐn)?shù)≥1.96判定為PND。

1.3.3 血清S100β 蛋白、神經(jīng)元烯醇化酶（NSE） 于術(shù)前、術(shù)后1 d、術(shù)后3 d 采集患者空腹頸內(nèi)靜脈血3 mL，3 000 r/min 離心10 min，分離血清。采用ELISA 法檢測(cè)神經(jīng)損傷血清標(biāo)志物S100β 蛋白、NSE 水平。

1.3.4 蘇醒期心率 記錄患者于恢復(fù)室給藥前（T0）、給藥后1 min（T1）、給藥后2 min（T2）、 給藥后3 min（T3）、給藥后5 min（T4）、給藥后10 min（T5）的心率。1.3.5 藥物不良反應(yīng) 記錄患者心動(dòng)過緩（心率＜50 次/分）、快速性心律失常、術(shù)后惡心嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以± s 表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間比較采用重復(fù)測(cè)量比較的方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組圍手術(shù)期指標(biāo)比較 觀察組手術(shù)時(shí)間為（184 ± 26）min、拔管時(shí)間為（18 ± 4）min，對(duì)照組分別為（180 ± 31）、（25 ± 6）min，兩組手術(shù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察注拔管時(shí)間較對(duì)照組縮短（P＜0.05）。兩組術(shù)中液體出入量、麻醉藥物用量比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1、2。

表1 兩組術(shù)中液體出入量比較（mL± s）

表1 兩組術(shù)中液體出入量比較（mL± s）

注：兩組比較，P均＞0.05。

組別觀察組對(duì)照組n 38 38輸液量2 343 ± 115 2 345 ± 95出血量67 ± 21 58 ± 25尿量454 ± 53 445 ± 53

表2 兩組術(shù)中麻醉藥物用量比較（± s）

表2 兩組術(shù)中麻醉藥物用量比較（± s）

注：兩組比較，P均＞0.05。

組別觀察組對(duì)照組n 38 38丙泊酚（mg）1 015 ± 141 1 023 ± 135瑞芬太尼（μg）778 ± 40 780 ± 49順苯磺酸阿曲庫銨（mg）27 ± 3 28 ± 3

2.2 兩組手術(shù)前后神經(jīng)認(rèn)知功能比較 見表3。觀察組術(shù)后發(fā)生PND 6 例（15.8%），對(duì)照組為14 例（36.8%），觀察組PND發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 兩組手術(shù)前后神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分比較（分， ± s）

表3 兩組手術(shù)前后神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試評(píng)分比較（分， ± s）

注：同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組術(shù)前1 d 比較，△P＜0.05。

組別觀察組 術(shù)前1 d 術(shù)后7 d對(duì)照組 術(shù)前1 d 術(shù)后7 d n 38 38 MMSE評(píng)分27.9 ± 1.3 27.5 ± 1.1*△27.8 ± 1.1 26.8 ± 0.8△CDT評(píng)分3.3 ± 0.7 3.2 ± 0.8*3.5 ± 0.6 2.8 ± 0.8△VFT評(píng)分15.4 ± 2.6 14.8 ± 2.5 15.6 ± 2.4 15.0 ± 2.3

2.3 兩組手術(shù)前后血清S100β 蛋白、NSE 水平比較 見表4。

表4 兩組手術(shù)前后血清S100β蛋白、NSE水平比較（- ± s）

表4 兩組手術(shù)前后血清S100β蛋白、NSE水平比較（- ± s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組術(shù)前比較，△P＜0.05。

組別觀察組 術(shù)前 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d對(duì)照組 術(shù)前 術(shù)畢 術(shù)后1 d 術(shù)后3 d n 38 38 S100β蛋白（pg/mL）108 ± 25 120 ± 22△112 ± 24*△109 ± 28*103 ± 24 120 ± 20△128 ± 28△125 ± 28△NSE（ng/mL）6.2 ± 1.0 8.4 ± 1.6△8.0 ± 1.2*△6.5 ± 1.1*6.2 ± 1.1 8.2 ± 1.6△10.0 ± 2.0△9.0 ± 1.6△

2.4 兩組蘇醒期不同時(shí)點(diǎn)心率比較 兩組心率T1時(shí)均開始增加，T2時(shí)心率均達(dá)到最高值，然后逐漸減慢，觀察組較對(duì)照組變化較為平緩。見表5、圖1。

圖1 兩組給藥后心率—時(shí)間曲線

表5 兩組蘇醒期不同時(shí)點(diǎn)心率比較（次/分，± s）

表5 兩組蘇醒期不同時(shí)點(diǎn)心率比較（次/分，± s）

注：與同時(shí)點(diǎn)對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組T0比較，△P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組n 38 38 T0 73 ± 11 74 ± 8 T1 78 ± 7△76 ± 7 T2 81 ± 7△77 ± 6*T3 76 ± 5 75 ± 6 T4 71 ± 10 73 ± 7 T5 65 ± 9△70 ± 8*

2.5 兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較 觀察組發(fā)生心動(dòng)過緩4 例、惡心嘔吐8 例，對(duì)照組發(fā)生心動(dòng)過緩15 例、惡心嘔吐10例，兩組均無快速性心律失常發(fā)生。觀察組心動(dòng)過緩發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05）。

3 討論

腹腔鏡直腸癌根治術(shù)需要深度肌松以充分暴露術(shù)野，因此容易產(chǎn)生術(shù)后肌松殘余；而老年患者肌松藥作用時(shí)間延長、代謝緩慢，術(shù)后更易發(fā)生肌松殘余［5-6］。臨床常應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑新斯的明來拮抗肌松殘余，但新斯的明可出現(xiàn)心率減慢、分泌物增多、腸蠕動(dòng)增強(qiáng)等毒蕈堿樣不良反應(yīng)［7］，因此需要聯(lián)合使用抗膽堿能藥來拮抗上述不良反應(yīng)。阿托品是一種能穿過血腦屏障的叔銨類化合物，它能減少乙酰膽堿的釋放從而阻斷中樞膽堿能的傳遞，影響患者術(shù)后記憶力，引起術(shù)后認(rèn)知損傷，導(dǎo)致PND 發(fā)生［8-9］。格隆溴銨作為一種季銨類化合物，幾乎不通過血腦屏障，對(duì)中樞系統(tǒng)影響較小。與新斯的明聯(lián)合阿托品相比，格隆溴銨聯(lián)合新斯的明全麻后覺醒速度更快［7］。本研究用藥劑量參照既往研究［4，10］及相關(guān)說明書，選擇新斯的明0.04 mg/kg 聯(lián)合格隆溴銨0.008 mg/kg拮抗肌松殘余。

PND是指圍手術(shù)期出現(xiàn)的認(rèn)知功能改變。PND可延長老年患者住院時(shí)間，增加醫(yī)療費(fèi)用，降低患者生活質(zhì)量，增加老年患者的病死率。PND 一旦發(fā)生很難治療其癥狀，因此圍手術(shù)期應(yīng)減少使用會(huì)增加患者PND 發(fā)生率的藥物。記憶涉及中樞膽堿能系統(tǒng)，作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物對(duì)大腦中有關(guān)記憶力與注意力方面的信息處理產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響患者的認(rèn)知［11］。本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后7 d記憶測(cè)試相關(guān)得分較對(duì)照組更高，說明格隆溴銨對(duì)老年患者全麻術(shù)后短期記憶缺失方面影響更小。老年患者中樞膽堿能系統(tǒng)功能衰退，對(duì)抗膽堿能藥物的敏感性增加，使用抗膽堿能藥物更容易產(chǎn)生中樞效應(yīng)，包括定向障礙、幻覺和記憶力喪失［12-13］。本研究中，觀察組術(shù)后拔管時(shí)間短于對(duì)照組，PND 發(fā)生率低于對(duì)照組，提示格隆溴銨聯(lián)合新斯的明拮抗肌松殘余對(duì)中樞的不良反應(yīng)小，在老年患者群體中更具優(yōu)勢(shì)。本研究所采用的MMSE、CDT、VFT 三項(xiàng)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試，能夠評(píng)估不同的認(rèn)知領(lǐng)域，測(cè)試時(shí)長較為合理，減少患者因厭倦而增加出錯(cuò)率的可能性，且其在圍手術(shù)期臨床環(huán)境中的敏感性和特異性在可接受范圍內(nèi)。本研究結(jié)果顯示，對(duì)照組術(shù)后MMSE 和CDT測(cè)試值較觀察組下降更為明顯，相比之下，術(shù)后VFT評(píng)分兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。VFT 評(píng)估的是言語流利度，其中速度成分起著關(guān)鍵作用，而MMSE和CDT評(píng)估中速度則不起作用。這可能是導(dǎo)致上述結(jié)果的因素之一，有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

S100β 蛋白及NSE 是臨床常用的用于反映圍手術(shù)期腦損傷程度的生化指標(biāo)。S100β 蛋白為酸性鈣結(jié)合蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，只有在中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損和血腦屏障通透性增加時(shí)血液中S100β 蛋白含量才會(huì)增加，其含量可反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度［14］。NSE存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中，在腦部神經(jīng)細(xì)胞受損后釋放到血液中，其在血液和腦脊液中的含量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度密切相關(guān)［15］。血清S100β 蛋白聯(lián)合NSE 檢測(cè)可以全面反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷程度，對(duì)評(píng)估患者PND 有重要意義。本研究兩組患者術(shù)畢S100β 蛋白及NSE 均顯著增高，表明手術(shù)和麻醉造成了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；術(shù)后1、3 d 觀察組血清S100β 蛋白、NSE 水平均顯著低于對(duì)照組，術(shù)后3 d觀察組逐漸恢復(fù)到術(shù)前水平。這表明格隆溴銨抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的加重。

格隆溴銨對(duì)不同亞型M 受體選擇性順序?yàn)镸1＞M3＞M2/M4＞M5，對(duì)心臟M2受體作用弱，不增加心肌耗氧量，同時(shí)能抑制心率變異性，降低心律失常的發(fā)生率［7］。根據(jù)格隆溴銨和新斯的明的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果，格隆溴銨與新斯的明的起效時(shí)間（1～2 min）和作用維持時(shí)間（2～4 h）相近，具有同步性［16］。一項(xiàng)多中心研究顯示，格隆溴銨可安全有效地預(yù)防新斯的明引起的心率減慢，與阿托品相比，格隆溴銨更有利于維持患者心率的穩(wěn)定［10］。本研究中觀察組心率變化較對(duì)照組更為平穩(wěn)，且觀察組心動(dòng)過緩發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，提示格隆溴銨聯(lián)合新斯的明對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，更有利于老年患者圍手術(shù)期的穩(wěn)定與早期恢復(fù)。

綜上所述，格隆溴銨聯(lián)合新斯的明用于拮抗老年患者腹腔鏡直腸癌根治術(shù)蘇醒期肌松殘余時(shí)，更有利于維持患者血流動(dòng)力學(xué)的平穩(wěn)，減少心動(dòng)過緩發(fā)生率，有效降低老年患者圍手術(shù)期PND 的發(fā)生率。