血漿醛固酮與腎素比值陰性的原發性醛固酮增多癥診斷（附1例分析）

張文迪，陳青，鄭冬梅，周新麗

1 山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌代謝病科，濟南 250021；2 山東大學齊魯醫學院；3 山東省糖尿病與代謝疾病臨床醫學研究中心 山東省內分泌與脂代謝重點實驗室 山東省內分泌與代謝性疾病防治工程實驗室

原發性醛固酮增多癥（PA）是腎上腺皮質病變導致醛固酮自主分泌增多，導致體內血容量增多，潴鈉排鉀，腎素—血管緊張素系統受抑制，臨床主要表現為高血壓伴或不伴低血鉀［1］。PA 根據病因的不同可分為六型，即醛固酮瘤、特發性醛固酮增多癥（IHA）、原發性腎上腺皮質增生、家族性醛固酮增多癥（FH）、分泌醛固酮的腎上腺皮質癌及異位醛固酮分泌瘤，其中IHA和醛固酮瘤是PA最常見的兩種類型，分別占PA 的60%和35%［2］。血漿醛固酮與腎素比值（ARR）是PA 的篩查指標，但年齡、飲食、體位、降壓藥物等因素會干擾ARR 結果，特別是高血壓患者，在篩查PA 前多服用過不同類型的降壓藥物，影響ARR 結果的準確性。因此臨床上對于懷疑PA 但ARR 陰性者應綜合考慮其臨床特點及實驗室檢查結果，必要時行確證試驗（如卡托普利試驗、鹽水滴注試驗等）以明確診斷。由于PA不同分型的治療方案不同，IHA 患者首選藥物治療，而醛固酮瘤患者首選手術治療。故對確診PA 的患者需進一步行相關的分型檢查，以便早期診斷并及時治療。腎上腺靜脈采血（AVS）是PA 分型診斷的金標準，體位試驗、腎上腺CT 等可為臨床確診進一步提供依據。現報道1 例ARR 陰性、經卡托普利試驗確診的PA 患者，分析其臨床特點和診療過程，以提高臨床醫生對該病的認識。

1 臨床資料

患者男，44歲。因“陣發性頭暈10年余”于2020年8月4日收入我院內分泌科。患者10余年前無明顯誘因出現陣發性頭暈，伴出汗、乏力，休息20 min可緩解，發作時測血壓最高達240/150 mmHg，休息后血壓約160/110 mmHg 左右。先后給予硝苯地平控釋片、纈沙坦氫氯噻嗪片、富馬酸比索洛爾片等降壓治療，并間斷服用螺內酯片，血壓波動在收縮壓140～160 mmHg、舒張壓90～110 mmHg。10年間患者上述癥狀反復發作，遂于我科住院治療。患者既往有痛風病史10 余年，其外公有高血壓病，43 歲因腦出血去世；其父母有高血壓病，均30余歲起病，未行PA 篩查，服用硝苯地平控釋片、琥珀酸美托洛爾緩釋片治療血壓控制可；其舅舅和女兒已確診IHA，口服螺內酯片治療血壓控制可；其兒子未檢測血壓。體格檢查：體質量指數28.7 kg/m2，血壓131/93 mmHg，左上肢血壓139/92 mmHg，右上肢血壓131/93 mmHg，左下肢血壓162/87 mmHg，右下肢血壓184/90 mmHg。神志清，精神可，查體未見明顯異常體征。入院后查血鉀3.36～4.11 mmol/L，血鈉134.20～137.60 mmol/L，甘油三酯5.10 mmol/L，尿酸705 μmol/L，腎素14.48 pg/mL、血漿醛固酮濃度104.25 pg/mL，ARR 7.20，血漿促腎上腺皮質激素0 點、8 點、16 點分別為10.59、12.86、26.43 pg/mL，皮質醇0 點、8 點、16 點分別為61.55、168.20、199 nmol/L。血常規、尿常規、大便常規、凝血四項、甲狀腺功能、性激素結果未見明顯異常。口服葡萄糖耐量試驗、胰島素釋放試驗、C 肽釋放試驗結果示糖耐量受損。腎上腺增強CT（圖1）：雙側腎上腺增生；雙側腎上腺小結節，不除外腺瘤；左腎囊腫。因患者服用螺內酯片可干擾ARR 檢測結果，故囑停藥1個月后再住院治療，以明確高血壓原因。

圖1 患者腎上腺增強CT檢查結果

患者出院后規律服用硝苯地平控釋片、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片、琥珀酸美托洛爾緩釋片降壓治療。停用螺內酯片1 個月后，于2020 年9 月18 日按醫囑再次入院。入院后查腎素14.64 pg/mL、血漿醛固酮濃度183.69 pg/mL，ARR 12.55。血鉀、血鈉、血氯、血腎上腺素、多巴胺、24 h尿香草扁桃酸水平均正常。卡托普利試驗顯示，服藥前和服藥后2 h的腎素濃度分別為22.32、49.66 pg/mL（參考范圍：立位4～38 pg/mL，臥位4～24 pg/mL），血漿醛固酮濃度分別為250.30、174.79 pg/mL（參考范圍：立位40～310 pg/mL，臥位16～160 pg/mL），服藥后2 h立位醛固酮濃度下降30.2%。體位試驗顯示，臥位和立位腎素濃度分別為14.64、22.62 pg/mL，血漿醛固酮濃度分別為183．69、350.80 pg/mL，ARR 分別為12.55、15.51（參考范圍：0～25），立位醛固酮濃度較臥位明顯升高。眼底彩超：動脈硬化眼底。結合患者臨床表現、家族史及實驗室檢查結果，不排除PA 的可能，且IHA 可能性大。建議行AVS 和基因檢測，患者拒絕，要求出院至北京協和醫院進一步診療。

患者出院后規律應用苯磺酸氨氯地平片、甲磺酸多沙唑嗪緩釋片控制血壓，于2020 年9 月29 日就診于北京協和醫院，查尿酸511 μmol/L，甘油三酯3.97 mmol/L，血鉀鈉氯、血漿腎素活性、血醛固酮濃度正常，ARR 值24.81（參考范圍：0～30），甲狀腺功能、24 h 尿游離皮質醇、生長激素、胰島素樣生長因子、血漿促腎上腺皮質激素、皮質醇、性激素六項、硫酸脫氫表雄酮、3-甲氧基腎上腺素、3-甲氧基去甲腎上腺素水平正常。卡托普利試驗結果顯示，服藥前和服藥后2 h的血漿腎素活性分別為0.42、1.35 ng/（mL·h）［參考范圍：立位0.93～6.50 ng/（mL·h），臥位0.05～0.70 ng/（mL·h）］，血漿醛固酮濃度分別為79.5、134.9 pg/mL（參考范圍：立位65～296 pg/mL，臥位59～174 pg/mL），服藥2 h后醛固酮濃度未被抑制。體位試驗顯示，臥位和立位腎素活性分別為0.36、0.85 ng/（mL·h），血漿醛固酮濃度分別為89.3、108.2 pg/mL，ARR 分別為24.81、12.73，立位醛固酮濃度升高。1 mg 地塞米松抑制試驗次日早上8：00 血皮質醇水平為30.35 nmol/L。腎上腺增強CT 顯示，右側腎上腺外側支結節，結節大小0.8 cm×0.9 cm，病灶邊界清晰，增強明顯強化，腺瘤可能。基因檢測結果未見異常。患者PA診斷明確，且IHA 可能性大。出院給予螺內酯片20 mg、每天2 次，硝苯地平控釋片30 mg、每天1 次，琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg、每天1次。患者規律服用上述藥物控制血壓及血鉀，并進行飲食及運動干預。分別在出院后1、2、5個月在北京協和醫院門診復診并接受我科隨訪，血壓控制在收縮壓130～140 mmHg、舒張壓80～100 mmHg，血鉀正常，頭暈癥狀較前好轉。

2 討論

國外研究發現，在未經治療的正常人群、1 級高血壓人群、2 級高血壓人群和治療后的難治型高血壓人群中，ARR 初篩的敏感性分別為26.9%、22.2%、50%、27.6%，陰性預測值分別為92.9%、86.5%、86.7%、80.9%，ARR 的敏感性和陰性預測值均較低，表明ARR 在篩查和排除原發性醛固酮增多癥真實病例方面具有局限性［3］。藥物、飲食等多種因素可影響ARR 的準確性［4］。低鈉飲食、懷孕、惡性或腎血管性高血壓、利尿劑、二氫吡啶鈣離子拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）往往會降低ARR 檢測值［5］，導致假陰性。排鉀利尿劑能夠激活腎素—血管緊張素—醛固酮系統活性，增加腎素分泌，升高或不改變醛固酮濃度；二氫吡啶CCB 可以通過血壓下降時反射性交感神經刺激、利鈉作用和直接刺激鈣依賴的腎素調節通路來快速刺激腎素分泌［5］，還可以拮抗醛固酮受體活性［6］，抑制醛固酮合成［7］；ACEI、ARB 能夠降低血管緊張素Ⅱ的水平或阻斷血管緊張素Ⅱ對腎上腺皮質球狀帶細胞的作用來刺激腎素，同時減少醛固酮分泌［8］；低血鉀可以降低PA患者的血漿醛固酮水平，不改變或升高血漿腎素活性［1］；上述因素均可導致ARR假陰性結果的出現。

ARR 陰性的PA 病例臨床較為少見，我們檢索了截止到2022 年6 月國內外診斷為PA 但ARR 陰性的文獻僅有9 例，主要為個案報道［9-15］。其中可能與使用利尿劑相關1 例，可能與CCB 相關4 例，可能與低血鉀相關1 例，提示藥物是致ARR 陰性的重要原因。因此建議，鹽皮質激素受體拮抗劑和排鉀利尿劑至少應在ARR 測定前4 周停用，其他干擾藥物如β 受體阻滯劑、二氫吡啶CCB、ACEI/ARB 類藥物至少在測定前2 周停用，并可以換用對ARR 影響較小的藥物，如α受體阻斷劑、血管舒張劑或非二氫吡啶CCB［16］。在伴有低鉀血癥的患者中進行PA 篩查時，應在糾正低血鉀后重新測量ARR 值進行評估。本例患者合并高血壓、低鉀血癥，曾聯合應用多種降壓藥物治療效果不佳，雖我院及外院查ARR 值均陰性，但考慮患者就診前未停用二氫吡啶CCB 類藥物硝苯地平、氨氯地平及ARB 聯合噻嗪類利尿劑纈沙坦氫氯噻嗪，并在住院期間存在低血鉀，不除外ARR 假陰性的可能，PA 不能排除，應行確診試驗進一步驗證。

生理鹽水試驗是目前國內比較常用的PA 確診試驗，但由于血容量急劇增加，可能誘發高血壓危象及心功能衰竭；卡托普利試驗不會造成血壓突升或突降，安全性、可行性更好［1］，故我們選用卡托普利試驗進一步確診PA。通常PA 患者卡托普利試驗后血漿醛固酮濃度不受抑制，而正常人血漿醛固酮濃度下降大于30%。本例患者在我院行卡托普利試驗，服藥后2 h 血醛固酮濃度為174.79 pg/mL，醛固酮濃度抑制率為30.2%，雖未達到美國指南［4］推薦的30%抑制率的診斷標準，但不排除有試驗誤差的影響。國外學者提出，以卡托普利試驗后2 h血醛固酮濃度110 pg/mL 作為切點，其診斷PA 的靈敏度和特異度均為90%，優于美國指南推薦的卡托普利試驗后血醛固酮濃度抑制率30%作為切點［17］。之后患者在北京協和醫院行卡托普利試驗，服藥后2 h血醛固酮濃度為134.90 pg/mL，且未被抑制，PA 診斷明確。

PA 確診后的分型對于后續的治療尤為重要，幾乎所有的醛固酮瘤或原發性腎上腺皮質增生行單側腎上腺切除后血鉀均能恢復正常，血壓下降或完全恢復正常比例也可達到30%～60%；而對于IHA 及糖皮質激素可抑制性醛固酮增多癥患者而言，藥物治療才是首選方法［1］。AVS 是PA 分型診斷的金標準，其靈敏度和特異度均為90%以上，但AVS 屬于有創檢查且價格昂貴，本例患者對于AVS 存在顧慮，拒絕該項檢查。體位試驗和影像學檢查相對簡單易行，臨床上廣泛用于PA的分型診斷。通常體位試驗后，IHA 患者血醛固酮濃度立位較臥位升高明顯，而醛固酮瘤患者血醛固酮濃度下降或無明顯變化，既往文獻報道的體位試驗判斷有反應與無反應的切點多為30%［18］。腎上腺CT是目前PA 首選的無創性影像學定位方法，醛固酮瘤的CT常表現為單側腎上腺腺瘤，IHA 在CT 上可表現為雙側腎上腺形態、大小正常或雙側或單側腎上腺增大，也可表現為單側腎上腺孤立性結節或雙側腎上腺多個小結節，但腎上腺CT 在診斷上也存在一定的局限性，部分CT 表現為腎上腺微腺瘤的IHA 可能被誤診為醛固酮瘤［1］。因此，將臨床表現與臨床化驗、功能檢查（如體位試驗）、腎上腺CT 結果相結合有助于提高PA 診斷的準確性［18］。本例患者在我院及外院體位試驗后立位醛固酮濃度均明顯升高，且在我院立位醛固酮濃度升高91%，結合患者腎上腺CT 結果，考慮IHA 可能性大。此外，患者舅舅及女兒均確診為IHA，父母及外公均有高血壓病史，但未進行PA 篩查，考慮患者有IHA家族史，遂建議行基因檢測排除FH，患者及女兒基因檢測均未見異常，可基本除外FH可能。

綜上所述，對懷疑PA 但多次查ARR 陰性的患者，應考慮有無其他因素致ARR 假陰性的可能，尤其是降壓藥物的影響，應進行至少1 項確診試驗明確診斷。PA 確診后的分型診斷對于患者的后續治療非常重要，AVS 是PA 分型的金標準，還可借助實驗室及影像學檢查、功能試驗等綜合判斷。臨床工作者應提高對PA 的認識，避免因誤診、漏診而延誤病情。