紅細(xì)胞分布寬度/白蛋白比值與白塞病患者疾病活動性的相關(guān)性

張春澤，蘇娟

1 青海大學(xué)研究生院，西寧 810016；2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

白塞病（BD）是一種病因不明的慢性全身性炎癥性血管炎，其主要臨床特征為口腔阿弗他潰瘍、生殖器潰瘍、葡萄膜炎、皮膚損害以及其他多系統(tǒng)的表現(xiàn)。其主要病理改變?yōu)檠苎装Y，可累及所有類型和大小的血管，包括大、中、小、微血管［1］。目前對于BD 的診斷缺乏特異的實驗室指標(biāo)，也缺乏評估疾病活動性的特異血清學(xué)指標(biāo)，現(xiàn)多采用電子病歷疾病活動性指數(shù)（EMRAI）評分［2］來評估BD 患者的疾病活動性，評分越高意味著疾病活動性越高，相反，評分越低意味著疾病活動性越低。但因醫(yī)生評估和患者主訴具有一定的主觀性，因此EMRAI 評分存在相對的局限性。此外，血沉（ESR）和C 反應(yīng)蛋白（CRP）是反映BD 炎癥水平以及疾病活動性的非特異實驗室指標(biāo)，但其靈敏度和特異度不高，不能準(zhǔn)確反映BD 病情變化。研究表明，紅細(xì)胞分布寬度（RDW）可反映機體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)的程度，且RDW 升高與許多炎癥和自身免疫疾病的疾病活動性相關(guān)［3-8］。白蛋白（ALB）作為人體血漿中最主要的蛋白質(zhì)，能夠反映機體的營養(yǎng)狀況，在維持血漿膠體滲透壓和體內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起重要作用［9］。紅細(xì)胞分布寬度/白蛋白比值（RAR）能夠綜合反映疾病炎癥程度和機體營養(yǎng)狀況，可用來評價免疫炎癥性疾病的預(yù)后［10-11］。但目前RAR 與BD疾病活動性關(guān)系的研究甚少，本研究通過比較不同疾病活動性BD 患者RAR 的變化，評價RAR 與BD疾病活動性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015 年5 月—2022 年9 月于青海大學(xué)附屬醫(yī)院住院的初治BD 患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1990 年國際白塞病研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［12］，存在口腔潰瘍加上復(fù)發(fā)性生殖器潰瘍、典型眼部病變、典型皮膚病變或皮膚病理試驗陽性中的任意2項。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病、高血壓、冠心病；心肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害；合并結(jié)核、梅毒、艾滋病等感染性疾病；合并血液腫瘤、其他自身免疫疾病；妊娠或哺乳期婦女。本研究通過青海大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 臨床資料、實驗室資料收集及RAR計算 收集患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）；血常規(guī)指標(biāo)，包括白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞計數(shù)（NEU）、單核細(xì)胞計數(shù)（MO）、淋巴細(xì)胞計數(shù)（LY）、血小板計數(shù)（PLT）、紅細(xì)胞分布寬度（RDW）、ESR、CRP；出/凝血指標(biāo)，包括纖維蛋白原（FIB）、凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；體液免疫指標(biāo)，包括免疫球蛋白（Ig）G、IgA、IgM 及補體C3、C4。檢測白蛋白（ALB）水平，以RDW 除以ALB 計算RAR。

1.3 疾病活動性判斷 依據(jù)EMRAI 評分標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行疾病活動性評分，分別對口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼部癥狀、皮膚損害、附睪炎、關(guān)節(jié)癥狀、消化道癥狀、血管病變、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害以及ESR、CRP升高共11項進(jìn)行評估，符合其中1項計1分，總分為11分。其中，0～4分為低疾病活動性，5～11分為高疾病活動性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS25.0 統(tǒng)計軟件。采用Shapiro-Wilk法對計量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的以±s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗。RAR 與EMRAI、ESR、CRP 的相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)分析法。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估RAR 對BD 疾病活動性的判斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同疾病活動性患者的臨床及實驗室資料比較 根據(jù)EMRAI 評分，高疾病活動性35 例，低疾病活動性47 例。高疾病活動性患者中，男10例、女25 例，年齡（40.54 ± 13.87）歲，BMI（24.39 ± 3.74）kg/m2；低疾病活動性患者中，男12 例、女35例，年齡（36.11 ± 12.87）歲，BMI（23.15 ± 3.34）kg/m2；兩組性別、年齡、BMI 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。高疾病活動性組RAR 為0.37（0.34，0.42），高于低疾病活動性組的0.33（0.30，0.34），P＜0.01。高疾病活動性組WBC、NEU、MO、PLT、RDW、ESR、CRP、IgG、FIB、補體C3及C4水平高于低疾病活動性組，LY、ALB 水平低于低疾病活動 性 組（P＜0.05 或＜0.01），兩 組IgA、IgM、PT、APTT 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1～3。

表1 高疾病活動性與低疾病活動性患者血常規(guī)指標(biāo)比較［（M（P25，P75）/± s］

表1 高疾病活動性與低疾病活動性患者血常規(guī)指標(biāo)比較［（M（P25，P75）/± s］

注：與低疾病活動性患者比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

疾病活動性高疾病活動性低疾病活動性n 35 47 WBC（×109/L）7.31（4.82，9.38）*5.53（4.75，6.92）NEU（×109/L）4.70（2.99，6.20）**3.08（2.48，3.89）MO（×109/L）0.49 ± 0.20**0.36 ± 0.15 LY（×109/L）1.67 ± 0.63*2.01 ± 0.68 PLT（×109/L）248.00（201.00，319.00）**184.00（162.00，234.00）RDW（%）14.30（13.60，15.60）**13.30（12.70，13.80）ESR（mm/h）22.00（18.00，50.00）**13.00（ 6.00，22.00）CRP（mg/L）15.90（5.39，43.10）**3.21（3.11， 4.67）

表2 高疾病活動性與低疾病活動性患者出/凝血指標(biāo)比較 ［± s/M（P25，P75）］

表2 高疾病活動性與低疾病活動性患者出/凝血指標(biāo)比較 ［± s/M（P25，P75）］

注：與低疾病活動性患者比較，*P＜0.01。

疾病活動性高疾病活動性低疾病活動性n 35 47 FIB（g/L）3.94 ± 1.24*2.90 ± 0.61 PT（s）10.86 ± 1.04 10.52 ± 0.96 APTT（s）27.70（25.60，31.30）28.70（25.50，32.20）

2.2 RAR 與EMRAI、ESR、CRP 的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，RAR 與EMRAI、ESR、CRP 均呈正相關(guān)（rs分別為0.537、0.368、0.364，P均＜0.01）。

2.3 RAR 對BD 疾病活動性的判斷效能 ROC 曲線分析結(jié)果顯示，RAR 區(qū)分高疾病活動性與低疾病活動性的ROC 曲線下面積（AUC）為0.806（95%CI為0.703～0.899，P＜0.01），約登指數(shù)為0.488，對應(yīng)的最佳臨界值為0.341，靈敏度為0.743，特異度為0.745。見圖1。

圖1 RAR判斷BD疾病活動性的ROC曲線

表3 高疾病活動性與低疾病活動性患者體液免疫指標(biāo)比較［g/L，（M（P25，P75）/± s）］

表3 高疾病活動性與低疾病活動性患者體液免疫指標(biāo)比較［g/L，（M（P25，P75）/± s）］

注：與低疾病活動性患者比較，*P＜0.05，**P＜0.01。

疾病活動性高疾病活動性低疾病活動性n 35 47 IgG 13.50（11.10，15.80）*11.80（9.99，14.50）IgA 2.95（2.26，4.00）2.51（2.01，3.18）IgM 1.14 ± 0.38 1.34 ± 0.57 C3 1.20 ± 0.20**1.07 ± 0.18 C4 0.30（0.22，0.34）*0.22（0.19，0.33）

3 討論

BD是一種多系統(tǒng)、慢性、復(fù)發(fā)性炎癥性疾病，全身多系統(tǒng)均可受累。BD疾病活動性越高，其預(yù)后越差，因此對BD 進(jìn)行早期診斷及評估疾病活動程度具有重要意義。雖然ESR 和CRP 常被用于監(jiān)測風(fēng)濕免疫疾病的疾病活動性，但因大部分炎癥性疾病急性期均可見兩者升高，對判斷BD 疾病活動性的準(zhǔn)確度可能欠佳。與ESR 和CRP 比較，EMRAI 評分標(biāo)準(zhǔn)能更全面、更綜合地評價BD疾病活動性，將BD區(qū)分為高疾病活動性和低疾病活動性，為疾病不同活動程度的患者進(jìn)行相應(yīng)的診療提供幫助。此外，WBC 已成為許多炎癥性疾病的生物學(xué)標(biāo)志物，但因WBC 種類與功能的多樣性，與BD 疾病活動之間的關(guān)系存在較大爭議［13-15］。因此，有必要確定更準(zhǔn)確地反映BD疾病活動性及炎癥程度的新指標(biāo)。

RDW 作為紅細(xì)胞體積異質(zhì)性程度的指標(biāo)，可反映機體炎癥反應(yīng)的程度［16］。研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)炎癥反應(yīng)能夠直接影響機體促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生、紅細(xì)胞的凋亡以及鐵的生物利用度，進(jìn)而改變紅細(xì)胞的形態(tài)，使得RDW 升高［17］。此外，促炎細(xì)胞因子還能夠抑制紅細(xì)胞的成熟、損傷紅細(xì)胞變形能力，同時允許較大的網(wǎng)織紅細(xì)胞進(jìn)入血液，這也導(dǎo)致RDW 升高［18］。MASOUMI 等［8］研究表明，BD 患者體內(nèi)RDW水平升高，且處于疾病活動性的患者RDW水平顯著升高。這進(jìn)一步說明RDW水平與BD發(fā)生發(fā)展及疾病活動性密切相關(guān)。ALB是血液和腦脊液中含量最為豐富的蛋白質(zhì)，其在調(diào)節(jié)體內(nèi)酸堿平衡、改變炎癥狀態(tài)、維持血管內(nèi)皮完整性以及結(jié)合內(nèi)外源性化合物等生理方面發(fā)揮重要作用［9］。同時ALB 還能夠清除氧自由基，抑制血小板功能，減少血栓形成，具有抗炎和抗氧化作用［19］。研究表明，長期慢性BD可能會累及胃腸道進(jìn)而出現(xiàn)吞咽困難、吸收不良等消化道癥狀，使得患者體內(nèi)ALB 水平下降［20］。此外，BD炎癥與高分解代謝率相關(guān)，患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)也可導(dǎo)致其出現(xiàn)厭食癥狀進(jìn)而減少膳食蛋白以及能量的攝入使得血清ALB 水平降低，并加劇體細(xì)胞ALB 的分解最終導(dǎo)致患者免疫力低下［21］。RAR 是RDW 與ALB的比值，可同時反映患者炎癥程度及營養(yǎng)狀況，能夠更全面地反映疾病發(fā)生發(fā)展的狀態(tài)及活動性。

本研究結(jié)果顯示，高疾病活動性組RAR 水平高于低疾病活動性組，提示RAR與BD的發(fā)生發(fā)展和疾病活動性相關(guān)。為了進(jìn)一步明確RAR 與BD 疾病活動性的關(guān)系，本研究評估了BD患者RAR與EMRAI、ESR、CRP的相關(guān)性，結(jié)果顯示，RAR與EMRAI、ESR、CRP 呈正相關(guān)，而ESR 與CRP 是反映全身炎癥的指標(biāo)，說明RAR水平升高與BD患者炎癥反應(yīng)程度和疾病活動性相關(guān)。最后，繪制ROC曲線評估RAR對BD疾病活動性的判斷效能，結(jié)果顯示RAR 區(qū)分高疾病活動性和低疾病活動性的AUC值為0.806，說明其對BD疾病活動性具有較高的判斷效能。

綜上所述，RAR 對BD 患者疾病活動性有較高的判斷效能，提示其可能作為BD 疾病活動性評估的生物學(xué)指標(biāo)。本研究具有一定的創(chuàng)新性，但由于這是一項樣本量較少的單中心回顧性研究，可能會導(dǎo)致一定的偏差，所以研究結(jié)果會有一定的局限性。因此需要大量樣本進(jìn)一步回顧性研究RAR 與BD的關(guān)系。