PSE發病機制及基于神經遞質治療的研究進展*

周良琦 陳勇軍

南華大學附屬南華醫院神經內科,湖南省衡陽市 421001

腦卒中(Stroke)是成人癲癇的一個重要病因,尤其是對于老年人來說,占老年人新發癲癇病例的30%～65%[1]。腦卒中后癲癇發作(Post-stroke seizures,PSS)是指原先沒有癲癇病史,而在卒中后出現的癲癇發作,是由腦卒中引起的可逆性或不可逆性腦損害,而排除其他原因引起的腦結構異常或代謝紊亂。國際抗癲癇聯盟(ILAE)將卒中后1周以內的癲癇發作稱為急性癥狀性癲癇,而1周以后的癲癇發作稱為無緣故的癲癇發作,以前也稱它們為早發性和遲發性癲癇發作。急性腦卒中后有2次或2次以上的遲發性癲癇發作,且沒有其他明顯原因或卒中前癲癇病史定義為腦卒中后癲癇(Post-stroke epilepsy,PSE)[2]。腦卒中后癲癇的發病率研究報告差異很大,2%～20%不等,其中年輕卒中患者和卒中嚴重程度高的患者發病率較高,超過15%,且卒中后1年內發生癲癇的風險相對以后更高[3]。隨著對PSE的進一步研究,為治療PSE提供了許多新靶點,包括離子通道阻斷劑、肝酶誘導劑以及以神經遞質為基礎的藥物等,不過,對PSE的病理生理機制和發病機理仍需進一步研究,也需進一步的試驗來探討更有效的治療方案。現就有關PSE的危險因素、發病機理以及基于神經遞質相關通路的治療的研究進展進行綜述。

1 危險因素

PSE與年齡及卒中類型有關。研究表明,腦卒中是65歲以上患者急性癥狀性癲癇發作和新發癲癇的最強獨立預測因子,35歲以后,急性癥狀性癲癇的發病率隨年齡線性增加,在75歲及以上的人群中,發病率達到1.23/1 000人每年[1]。經過一系列系統回歸和meta分析發現,與缺血性卒中相比,出血性卒中繼發癲癇的患病率更高。Krakow 等[4]對確診為短暫性腦缺血發作、缺血性卒中以及出血性卒中的58 874例患者進行研究,發現短暫性腦缺血PSS發生率為0.7%,缺血性卒中患者PSS發生率為2.2%,而出血性腦卒中患者的PSS發生率為5.1%。

卒中后癲癇還與皮質損害的嚴重程度有關。有研究表明,引起了構音障礙、視覺忽視、視野缺損的皮質損害以及嚴重的卒中程度(如低格拉斯哥昏迷評分、大小便失禁或Barthel指數功能不良)均更易導致癲癇的發生[5]。還有研究發現出血性卒中和皮質損害是急性癥狀性癲癇發作的獨立預測因素,腦梗死后出血性轉化比腦梗死具有更高的PSE發作風險,且與單葉受累的患者相比,累及了多個腦葉的患者PSE發作風險更高[6]。

遺傳因素是PSE的另一個危險因素。在人類和小鼠中,大約30%的癲癇綜合征被認為是遺傳起源的,有500多個基因位點與癲癇有關[7]。PSE還與患者血管相關危險因素有關。英國的一項大型研究表明,有心肌梗死、外周血管疾病、高血壓、高膽固醇血癥和左心室肥厚等一些血管相關危險因素病史患者,發生晚期癲癇風險更大[8]。為了探索越來越多對防治PSE可能有效的危險因素,還需要對卒中后癲癇進一步深入的研究。

2 發病機制

2.1 電生理穩定性破壞 腦卒中引起腦細胞缺血缺氧導致急性腦損傷,從而導致神經元細胞膜的穩定性被破壞,局部神經元電解質紊亂,鈉泵衰竭使鈉離子內流增多致細胞去極化,當鈉離子去極化達到一定閾值激活了鈣離子通道,鈣離子的快速內流可能導致神經元的異常放電,從而引起癲癇的發作[9]。此外,病灶周圍缺血半暗帶的血液供應減少、卒中后的再灌注損傷、腦出血后腦血管痙攣等均可引起神經元的電解質紊亂,增加了細胞的興奮性,從而導致癲癇發作[10]。

2.2 神經遞質的失衡 谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)是中樞神經系統重要的神經遞質,其中谷氨酸為興奮性遞質,GABA為抑制性遞質。谷氨酸脫羧酶可將谷氨酸轉化為GABA,GABA轉氨酶可將GABA轉化為α酮琥珀酸。這兩個過程構成了谷氨酸和GABA在大腦中的循環代謝途徑,當這兩種神經遞質失衡時可以誘發癲癇發作。在神經細胞缺血和缺氧后,因興奮性神經遞質增加,導致細胞代謝紊亂增加了膜的興奮性,同時抑制性神經遞質的減少使得癲癇閾值降低,從而誘發癲癇發作。此外,多巴胺轉變為腎上腺素的速度因腦卒中后的應激反應變得更快,腎上腺素的增多和多巴胺的減少會對鈣調蛋白產生影響,改變鈣離子的含量,從而導致癲癇的發作[11]。

2.3 炎癥 越來越多的研究結果證明,腦組織的炎癥反應與血腦屏障破壞與癲癇密切相關。炎癥反應在PSE中并不是孤立發生的,而是同時伴有腦組織內微環境的變化,如白細胞、膠質細胞、內皮細胞的生理性改變或血流動力學的異常改變。有學者報道,一種針對血腦屏障的抗炎藥物具有抗癲癇作用,在嚙齒動物模型中,阻斷血腦屏障黏附分子或使用全身糖皮質激素可以抑制炎癥,從而降低了癲癇發作率和嚴重程度[12]。目前的研究對腦部炎癥和卒中后癲癇的認識還很十分有限,今后還需要更多的研究來豐富我們的認識,我們也可以嘗試通過控制腦部炎癥反應、促進血腦屏障修復方向探索新的治療手段。

2.4 膠質細胞的增殖 神經膠質細胞的增殖可能導致腦卒中后晚發性癲癇的發作。正常水平的星形膠質細胞能主動攝取鉀離子并合成抑制性神經遞質(如GABA),從而有助于穩定神經元的興奮性,而異常增殖的星形膠質細胞攝取鉀離子的能力下降,使得神經元易發生去極化和過度放電[13]。除了星形膠質細胞以外,癲癇患者腦組織中的少突膠質細胞及小膠質細胞均可能通過炎癥途徑參與了癲癇的發作,然而,關于它們在PSE中的具體機制報道尚且較少,還需進一步的研究來證實。

2.5 血腦屏障完整性的破壞 腦卒中常導致血管神經損傷和血腦屏障的破壞,而血腦屏障的破壞常與癲癇的發生有關。Seiffert等[14]對血腦屏障破壞的大鼠模型進行研究,與對照組相比,77%的病例組大鼠表現出更強的興奮性,由于誘導率僅在治療后4d出現明顯變化,推測血腦屏障破壞導致癲癇發作的原因可能與細胞外白蛋白的積聚有關。

2.6 遺傳 在人類和小鼠中,大約30%的癲癇綜合征被認為是遺傳起源的。有研究表明,一些轉錄因子,如miRNAs、mSin3a、CoRESTG9a和MeCP2在神經元保護、調節神經元的興奮性、抑制膠質瘢痕的形成中發揮了重要作用[15]。然而,目前為止還沒有明確的證實證明PSE與遺傳之間的聯系,仍需要進一步的研究,不過可為PSE的防治提供了新的思路。

3 基于神經遞質的治療

對于卒中后癲癇的治療,目前國內外臨床診療指南均不推薦對未發生過PSS的患者預防性使用抗癲癇藥物,其并不能降低PSE發生風險[16]。PSE的本質為局灶起源的癥狀性癲癇,選藥的原則應依據癲癇發作類型作為主要依據。PSE患者絕大部分為老年性癲癇患者,由于老年人代謝率降低,藥物從體內排出時間延長,生物利用度、血漿蛋白結合率等藥動學較青壯年有所不同,在使用肝酶誘導劑等抗癲癇藥物易使藥物的不良反應發生率增加2～3倍。一些基于神經遞質的新型抗癲癇藥物如拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、唑尼沙胺等有更合理的藥動學特性和較少的藥物相互作用,在老年人癲癇患者中可能耐受性更好,更適合于PSE患者。現對基于神經遞質的抗癲癇藥物治療PSE做一概述。

3.1 神經遞質參與癲癇可能的神經通路 神經遞質參與的神經元通路可能參與了癲癇的發生,因此研究這些神經元通路對癲癇的治療是有潛在意義的。在癲癇患者中,GABA能和谷氨酸能系統之間的神經遞質失衡主要出現在海馬中,為通過GABAA受體發揮作用的GABA活性降低,而通過離子型谷氨酸受體[N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl D-aspartate receptor,NMDAR)、海人藻酸(KA)或α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPAR)]發揮作用的谷氨酸活性升高。此外,還有通過D2受體發揮作用的多巴胺活性增高,以及通過5-HT2C受體發揮作用的5-羥色胺活性降低[17]。根據目前已有的研究,神經遞質參與癲癇的可能通路有：多巴胺能神經元通過D2受體向谷氨酸能神經元傳遞強烈的興奮性突觸后沖動,而谷氨酸能神經元通過NMDAR在突觸前對5-羥色胺能神經元產生強烈的抑制作用。5-羥色胺能神經元也通過5-HT2C受體向GABA能神經元傳遞微弱的激活沖動,GABA能神經元通過GABA受體對腺苷神經元產生微弱的抑制作用,腺苷神經元具有高活性,通過A2A受體向谷氨酸能神經元傳遞強烈的激活沖動,而谷氨酸能神經元通過代謝型谷氨酸能受體亞型(M5GluR)對5-羥色胺能神經元產生強烈的抑制作用。谷氨酰胺能神經元還通過NMDAR和其他離子型谷氨酸受體(AMPAR和KAR)向多巴胺能神經元傳遞興奮毒性脈沖,并可觸發或增強癲癇的發作。海馬中的GABA能神經元通過GAAA受體對丘腦中的谷氨酸能神經元有微弱的抑制作用[18-20]。

另外,其他相關的神經通路有,丘腦的谷氨酸能神經元通過NMDAR、KAR和AMPAR向位于大腦皮層的多巴胺能神經元傳遞興奮性沖動,而皮層中的多巴胺能神經元又通過D2受體向海馬區的多巴胺能神經元傳遞強烈的激活沖動,從而誘發和增強癲癇發作。齒狀回中含有NPY的神經元通過NPY2受體對谷氨酸能神經元產生微弱的抑制作用,并通過NPY1受體向GABA能神經元傳遞微弱的激活沖動[21]。根據這些神經元通路可見,GABAA激動劑、NMDA拮抗劑、5-HT2C激動劑均具有抗癲癇的作用。

3.2 基于神經元通路對PSE可能的治療方案 根據腦區神經遞質參與的神經通路,在致癇灶中,神經遞質活性的改變主要有抑制性神經遞質的活性降低以及興奮性神經遞質活性的升高,此外,還存在多巴胺和去甲腎上腺素的活性增高以及5-羥色胺活性的降低。抗癲癇藥物可通過GABAA受體發揮GABA激動作用,增強GABA能突觸前抑制,以及通過NMDAR發揮谷氨酸拮抗作用來控制癲癇發作。此外,KA或AMPA受體拮抗劑、NPY2受體激動劑,可抑制谷氨酸釋放。5-HT2C受體激動劑,可增強GABA能突觸前抑制多巴胺能神經元。A2A受體拮抗劑,可通過代謝性谷氨酸受體減少5-羥色胺能神經元突觸前抑制,從而提高5-羥色胺水平。在一些基于神經遞質的抗癲癇藥物中,丙戊酸可阻斷鈉通道,增加抑制性神經遞質GABA的作用[22],拉莫三嗪可阻斷被蓋腹側區域的鈉通道、NMDAR和AMPA受體以及α-2-α-4 NACH受體發揮抗癲癇作用[23],左乙拉西坦可增強抑制性GABA能神經元的作用同時減弱興奮性毒性谷氨酸能神經元的作用[24]。托吡酯是一種較新的離子型谷氨酸受體抑制劑,降低多巴胺能神經元的活性。唑尼沙胺,也是一種較新的AED,通過抑制紋狀體中的MAO(B)酶,即通過阻斷多巴胺的分解,阻斷電壓依賴的Na+和T型Ca2+通道,增加多巴胺在突觸間隙中的含量[25]。這些數據表明,基于神經遞質的藥物治療可以穩定PSE中出現的神經元通路的病理改變。這些可能的治療策略應該在未來的臨床試驗中進一步測試。

4 小結與展望

近年來PSE的發病率越來越高,盡管目前的抗癲癇藥物不能預防PSE的發生,但能幫助控制患者的癥狀,改善患者的預后,未來仍需要研發更多更有效的藥物。眾所周知,大多數傳統的抗癲癇藥都是通過阻斷離子通道發揮抗癲癇作用的,例如卡馬西平和苯妥英鈉阻斷快速失活的鈉通道。根據這里報道的神經元回路,未來的臨床試驗應該解決增強GABA突觸前抑制效應的GABAB拮抗劑,提高5-羥色胺水平的5-HT2C激動劑,以及通過m5Glu受體減少突觸前抑制而提高5-羥色胺水平的A2A腺苷拮抗劑是否具有有效的抗癲癇作用。此外,NPY2受體激動劑(可抑制谷氨酸的釋放)在癲癇中的臨床效果還需進一步研究。

綜上所述,在PSE中建立基于神經遞質的神經元通路是很有必要的,可以為疾病的治療提供建議,這些治療方案還需進一步的臨床研究。