自擬補肺健脾益腎方治療慢性阻塞性肺疾病穩定期患者的臨床療效及對血清TGF-β1、bFGF、SOD水平的影響

陳海萍， 李永鋒， 許堅

（1.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第二附屬醫院/廣東省中醫院，廣東廣州 510120）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructivepulmonary disease，COPD）是臨床常見疾病之一，是一種以氣流受限為主要特征的疾病，為人們常說的慢性支氣管炎和阻塞性肺氣腫的總稱，嚴重時可發展為肺心病或呼吸衰竭，嚴重危害患者健康。流行病學調查顯示，世界范圍內40歲以上人群的COPD發生率約為10%，具有較高的死亡率[1]。COPD的病因尚未明確，但部分學者認為，蛋白酶與抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡、慢性呼吸道炎癥等均是造成COPD發病的重要機制[2]。COPD穩定期是指患者臨床癥狀較為穩定的階段，目前其治療以減輕癥狀、降低急性發作次數為主要原則，主要采用吸氧、祛痰藥、β受體激動劑、糖皮質激素等對癥治療，雖可有效控制病情，但無法徹底根治，且其肺功能下降也無法逆轉。諸多研究[3-4]證實，中醫藥對改善COPD患者肺功能、提高生活質量方面具有不可比擬的作用。基于此，本研究觀察了自擬補肺健脾益腎方治療COPD穩定期肺脾腎虛證患者的療效及其對臨床癥狀、肺功能和血清轉化生長因子β1（transforming growth factorβ1，TGF-β1）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2019年1月至2020年12月廣州中醫藥大學第二附屬醫院（即廣東省中醫院）收治的86例COPD穩定期肺脾腎虛證患者作為研究對象，其中，男性54例，女性32例；年齡18～68歲，平均（57.56±7.34）歲。采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和觀察組，每組各43例。本研究符合赫爾辛基宣言中關于醫學倫理的相關建議，并通過廣東省中醫院醫學倫理委員會的審核批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 COPD的診斷標準參照2020年的《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預防全球策略》[5]：①出現呼吸困難、慢性咳嗽或咳痰以及有COPD風險因素暴露史者均可考慮為COPD；②行肺功能檢查，使用支氣管擴張劑后，一秒鐘用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）＜0.70時確定存在持續惡性氣流受限，則可診斷為COPD。穩定期的判斷標準：咳嗽、咳痰、喘息、氣短等臨床癥狀與體征較為穩定，病情控制較好。

1.2.2 中醫辨證標準 參照中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會制定的《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準（2011版）》[6]及文獻[7]的相關內容制定，中醫證型為肺脾腎虛證。主癥：咳嗽乏力，易感冒，脘腹脹，便溏納呆，神疲食少，氣短喘息，腰膝酸軟，動則加重，盜汗耳鳴，頭昏頭暈，夜尿多。次癥：面目浮腫，自汗胸悶，咳而遺溺，口干咽干，咯痰不爽，耳鳴，手足心熱。舌脈：舌質淡，舌苔白，舌體胖大，舌邊有齒痕；脈緩、沉、細、弱或沉緩或細弱。

1.3 納入標準 ①符合COPD穩定期診斷標準；②中醫證型為肺脾腎虛證；③年齡＞18歲，性別不限；④本人及其家屬了解并愿意參加本研究，同時簽署了相關知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①合并有心、肝、腎等重要臟器疾病及惡性腫瘤的患者；②妊娠期或哺乳期女性；③自身免疫性疾病、其他呼吸系統疾病造成的氣流受限的患者；④對本研究中所使用的藥物過敏的患者；⑤依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規治療 2組患者均給予常規戒煙、預防呼吸道感染治療，并進行呼吸功能的鍛煉。

1.5.2 對照組 給予布地奈德吸入劑吸入治療。用法：布地奈德吸入劑（阿斯利康制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H20030410；規格：5 mL∶20 mg/噴×100噴）吸入治療，每次1噴，每天2次，連續治療3個月后觀察療效。

1.5.3 觀察組 在對照組的基礎上給予自擬補肺健脾益腎方治療。方藥組成：黃芪20 g，茯苓、熟地黃、山藥各15 g，淫羊藿、白術、黨參各12 g，澤瀉、山茱萸肉、紫蘇子、枇杷葉各10 g，陳皮、半夏、前胡、枳殼、款冬花、苦杏仁各9 g，炙桂枝、甘草、蟬蛻各6 g。痰熱者加鮮蘆根、浙貝母、生薏苡仁；喘甚者加葶藶子、炙麻黃、桑白皮；瘀血者加牡丹皮、赤芍、當歸；水腫者加茯苓皮、桑白皮、大腹皮；大便秘結者加火麻仁、郁李仁。上述中藥均由廣東省中醫院中藥房提供并統一采用煎藥機煎制（每劑中藥煎煮后分裝為2袋）。每天1劑，分2次于早晚飯后溫服，連續治療3個月后觀察療效。

1.6 觀察指標

1.6.1 中醫臨床癥狀評分 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫證候診斷標準（2011版）》[6]，主癥喘息、氣短、乏力、易感冒按嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、3、6、9分。次癥腰膝酸軟、自汗、惡風、耳鳴按嚴重程度分為無、輕度、中度、重度4級，分別計為0、2、4、6分。觀察2組患者治療前后主癥評分和次癥評分的變化情況。

1.6.2 肺功能指標測定 分別于治療前后采用肺功能儀測定患者1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity，FVC）水平，并計算FEV1/FVC比值。觀察2組患者治療前后FEV1、FVC和FEV1/FVC比值等肺功能指標的變化情況。

1.6.3 呼吸困難程度評估及急性加重次數 采用改良呼吸困難量表（modified British Medical Research Council，mMRC）評估患者治療后的呼吸困難改善情況，分為0～Ⅳ級：除了劇烈運動，通常情況下不會感到呼吸困難為0級；平地急行時出現氣短或者上坡時氣短為Ⅰ級；氣短時平地行走慢于同齡人或者以自身步速平地行走時需要停下喘氣為Ⅱ級；平地行走100 m或幾分鐘出現氣短為Ⅲ級；因氣短無法離開房間為Ⅳ級。電話隨訪并記錄患者治療前后的急性加重次數，包括急診就醫、門診輸液、口服激素、急性發作入院。

1.6.4 生活質量評估 采用慢性阻塞性肺疾病評估測量表（COPD assessment test，CAT）評估患者的生活質量，分值為0～40分，分值與生活質量呈負相關性。觀察2組患者治療前后CAT評分的變化情況。

1.6.5 血清指標檢測 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，離心后取上層血清，置于-80℃環境冷藏待檢。采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定血清TGF-β1、bFGF、SOD水平，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書執行。

1.7 臨床療效評價標準 參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]，根據治療前后中醫證候積分的變化情況評價療效。中醫證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。治愈：治療后，臨床癥狀與體征基本消失，中醫證候積分減少≥90%；顯效：治療后，臨床癥狀與體征明顯改善，70%≤中醫證候積分減少＜90%；有效：治療后，臨床癥狀與體征有所改善，30%≤中醫證候積分減少＜70%；無效：治療后，臨床癥狀無明顯變化甚至加重，中醫證候積分減少＜30%。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 應用SPSS19.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗或U檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 對照組43例患者中，男29例，女14例；平均年齡（57.39±7.28）歲；平均病程（4.29±1.03）年。觀察組43例患者中，男25例，女18例；平均年齡（57.71±7.19）歲；平均病程（4.25±1.01）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者臨床療效比較 表1結果顯示：治療3個月后，觀察組的總有效率為95.35%（41/43），對照組為81.40%（35/43），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） [例（%）]

2.3 2組患者治療前后中醫臨床癥狀評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的中醫臨床癥狀主癥評分和次癥評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫臨床癥狀主癥評分和次癥評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后中醫臨床癥狀評分比較Table 2 Comparison of TCM clinical symptom scores between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s，分）

表2 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后中醫臨床癥狀評分比較Table 2 Comparison of TCM clinical symptom scores between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例43 43主癥評分治療前18.53±4.09 18.45±4.11 0.090 0.928治療后15.73±3.64①13.16±3.05①②3.549 0.001次癥評分治療前14.69±3.18 14.71±3.20 0.029 0.977治療后11.43±2.54①9.22±2.03①②4.457 0.000

2.4 2組患者治療前后肺功能指標比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC等肺功能指標均較治療前改善（P＜0.05），且觀察組的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

表3 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后肺功能指標比較Table 3 Comparison of lung function indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例43 43 FEV1/L治療前1.46±0.37 1.48±0.38 0.247 0.805治療后1.72±0.33①2.05±0.34①③4.567 0.000 FVC/L治療前1.96±0.33 1.98±0.31 0.290 0.773治療后2.14±0.32①2.69±0.33①③7.846 0.000 FEV1/FVC治療前0.58±0.14 0.59±0.11 0.368 0.714治療后0.67±0.16①0.75±0.13①②2.545 0.013

2.5 2組患者治療后呼吸困難分級情況比較 表4結果顯示：治療3個月后，觀察組患者的呼吸困難改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療后呼吸困難分級情況比較Table 4 Comparison of grading of dyspnea after treatment between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） [例（%）]

2.6 2組患者治療前后血清指標比較 表5結果顯示：治療前，2組患者血清SOD、TGF-β1、bFGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清SOD水平均較治療前升高（P＜0.05），血清TGF-β1、bFGF水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組對血清SOD水平的升高作用及對血清TGF-β1、bFGF水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表5 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后血清指標比較Table 5 Comparison of serum indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

表5 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后血清指標比較Table 5 Comparison of serum indexes between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

SOD/（kU·L-1）TGF-β1/（ng·L-1）bFGF/（ng·L-1）組別對照組觀察組t值P值例數/例43 43治療前51.96±5.32 52.03±5.37 0.061 0.952治療后77.82±10.03①92.41±11.74①②6.196 0.000治療前522.28±30.92 521.89±30.74 0.059 0.953治療后438.49±27.03①402.91±25.21①②6.312 0.000治療前162.86±10.18 163.29±10.31 0.195 0.846治療后114.09±9.67①98.73±8.41①②7.859 0.000

2.7 2組患者治療前后CAT評分和急性加重次數比較 表6結果顯示：治療前，2組患者的CAT評分和急性加重次數比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CAT評分和急性加重次數均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組對CAT評分和急性加重次數的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后CAT評分和急性加重次數比較Table 6 Comparison of CAT scores and frequency of acute exacerbations between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） （±s）

表6 2組慢性阻塞性肺疾病（COPD）穩定期患者治療前后CAT評分和急性加重次數比較Table 6 Comparison of CAT scores and frequency of acute exacerbations between the two groups of patients with stable chronic obstructive pulmonary diseases（COPD） （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別對照組觀察組t值P值例數/例43 43 CAT評分/分治療前17.03±5.29 17.05±5.23 0.018 0.986治療后15.03±3.84①13.46±3.27①②2.041 0.044急性加重次數/次治療前2.21±0.33 2.24±0.31 0.434 0.665治療后1.82±0.26①1.70±0.24①②2.224 0.029

3 討論

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是臨床常見的一種呼吸道慢性疾病，患者通常伴有咳嗽、咳痰、喘息、胸悶、氣短等臨床癥狀，與氣道和肺組織有害氣體或者有害顆粒的炎癥反應增強密切相關。COPD的發病機制尚未完全明確，目前臨床亦無特效的治療手段，主要采用吸氧、祛痰藥、β受體激動劑、糖皮質激素等對癥治療。COPD病程較長、根治困難、反復發作，且隨著病情的進行性發展，肺功能不斷降低，對患者的生活和工作造成較大的不良影響。研究[9]顯示，長期服用西藥治療存在一定的毒副作用，且極易形成耐藥性，給患者帶來一定經濟壓力的同時，對于患者的肺功能下降無法逆轉。COPD穩定期是指臨床癥狀較為穩定的階段。COPD在中醫學中并無對應的病名，根據其常見臨床癥狀，可將其歸屬于“肺脹”“咳嗽”“喘證”“痰飲”等范疇[10]，該病病位在肺，而后影響脾腎。肺脹主要因慢性肺病反復發作，致使肺氣脹滿無法斂降所致。中醫認為，該病多源于機體衛外不固，使四時不正之氣侵襲肌表。皮毛不固，則先損肺，而后漸至脾胃，久之累及于腎。一方面，機體正氣不足，使肺脾腎等臟腑功能受損；另一方面，全身氣機不暢，使痰飲、濕邪、瘀血內生。因此，肺脾腎虛損是該病發生的內在原因；痰濁、血瘀則是COPD穩定期的主要病理因素，因痰致瘀、因瘀致痰，二者相互影響、相互作用。因此，治療時應培固肺脾腎三臟正氣，以肺脾腎虛為本，兼顧祛除痰瘀。

自擬補肺健脾益腎方中，黃芪性微溫、味甘，有實衛固表、補氣健脾之功效；茯苓性平、味甘，可利水滲濕、健脾寧心；熟地黃性微溫、味甘，有補血養陰、填精益髓之效；山藥性平、味甘，有健脾補肺、固腎益精之功；淫羊藿性溫、味辛，可補腎、祛風濕；白術性溫、味苦，有補脾健胃、燥濕利水之效；黨參性平、味甘，可補中益氣、祛痰止咳、和胃生津；澤瀉性寒、味甘，有利水滲濕、瀉熱化濁之效；山茱萸肉性微溫、味澀，有補益肝腎、收澀固脫之效；紫蘇子性溫、味辛，有平喘、消痰、降氣之功效；枇杷葉性微寒、味苦，可清肺止咳；陳皮性溫、味苦，具有燥濕化痰、理氣健脾之功效；半夏性溫味辛，有降逆止嘔、燥濕化痰之功；前胡性微寒、味苦，可降氣化痰、散風清熱；枳殼性微寒、味苦，可理氣寬中、行滯消脹；款冬花性溫、味辛，可潤肺下氣、化痰止咳；苦杏仁性溫、味苦，具有降氣、止咳、平喘之功效；炙桂枝性溫、味辛，可散寒止痛、通陽化氣；蟬蛻性涼、味甘，可利咽開音、疏散風熱；甘草性平、味甘，可補脾益氣、祛痰止咳、調和諸藥。綜合而言，方中黃芪、白術、黨參、茯苓有補氣健脾作用；山茱萸肉、熟地黃、山藥、澤瀉有補腎益精作用；半夏、陳皮有化痰燥濕之效；紫蘇子、款冬花、前胡、枇杷葉、苦杏仁有降氣止咳、化痰平喘之功；淫羊藿可補腎壯陽；枳殼可行氣寬胸除脹；炙桂枝可溫經通陽；蟬蛻可祛風脫敏；甘草可調和藥性。諸藥合用，共奏補益肺脾腎、止咳平喘、化痰祛瘀之功效。

本研究結果顯示：在療效方面，治療3個月后，觀察組的總有效率為95.35%（41/43），對照組為81.40%（35/43），組間比較，觀察組的臨床療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在中醫臨床癥狀方面，觀察組對主癥評分和次癥評分的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。在mMRC量表評估方面，觀察組患者的呼吸困難改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。在肺功能方面，觀察組對FEV1、FVC、FEV1/FVC等的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示自擬補肺健脾益腎方可有效改善患者呼吸困難等臨床癥狀與肺功能，還可提高療效。

現代藥理研究證實，黃芪中有效成分黃芪多糖、氨基酸、黃酮類等物質對促進免疫、利尿、強心、保肝、抗炎抗菌等具有重要作用，同時還可通過降低脂質過氧化作用，清除自由基，降低黏附分子的表達，降低氧自由基造成的肺損傷，因此黃芪具有補肺氣的作用[11]。苦杏仁中有效成分苦杏仁苷在機體可被胃酸分解形成氫氰酸，對呼吸中樞具有一定的抑制作用，促使呼吸系統趨于安靜，從而實現其鎮咳平喘之功效；同時氫氰酸還具有抑制細胞色素氧化酶的作用，減少組織的耗氧量，通過抑制頸動脈竇與主動脈體的氧化代謝，促使呼吸加深，從而促進痰液咳出，因此苦杏仁還具有祛痰的作用[12]。

超氧化物歧化酶（SOD）是反映人體內自由基代謝狀態的重要指標之一，對機體的氧化與抗氧化平衡起著至關重要的作用。同時，研究[13]顯示，由于COPD穩定期患者長期存在慢性氣道炎癥，對氣道壁可造成一定程度的損傷，促使其氣道結構重構，進而引起纖維瘢痕的形成，從而引起氣道狹窄。轉化生長因子β1（TGF-β1）是一種前纖維化因子，可降低患者機體基質溶解素、膠原酶等含量，通過抑制膠原合成調節細胞分化與增殖，從而參與細胞外基質降解與組織損傷修復。堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）是一種細胞有絲分裂原，具有調節細胞增殖與分化的作用，通過促進細胞有絲分裂增加膠原酶的生成，從而刺激血管內皮細胞增殖作用。COPD穩定期患者體內長期炎癥發作，對氣道上皮細胞形成一定的損傷，而炎性細胞聚集后可促使bFGF分泌[14]，加重膠原細胞外沉積以及氣道黏膜炎癥反應，從而導致氣道重塑。本研究結果顯示，治療后，觀察組對血清SOD水平升高作用及對血清TGF-β1、bFGF水平的降低作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示自擬補肺健脾益腎方可有效升高SOD水平和降低TGF-β1、bFGF水平。表明自擬補肺健脾益腎方可通過清除自由基、降低氣道炎癥反應及纖維化來實現治療目的。

本研究還發現，治療后，觀察組的CAT評分與急性加重次數均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。提示自擬補肺健脾益腎方可有效降低患者急性加重次數，改善患者的生活質量。表明針對COPD穩定期肺脾腎虛證患者，從病因病機著手，根據患者病情，運用自擬補肺健脾益腎方進行針對性的治療，可從根本上改善患者臨床癥狀，減少急性加重次數，進而改善患者生活質量。

綜上所述，自擬補肺健脾益腎方治療COPD穩定期肺脾腎虛證患者療效確切，可有效改善患者呼吸困難、氣短、咳嗽等臨床癥狀，減少急性加重次數，從而提高患者生活質量，其機制可能與清除自由基、降低氣道炎癥反應及纖維化有關。