生脈散合五苓散加味聯合托伐普坦治療慢性心力衰竭伴利尿劑抵抗的臨床研究

周立基， 楊帥， 姜廣軍， 魏國亞， 馮學功

（1.北京王府中西醫結合醫院ICU，北京 102209；2.北京王府中西醫結合醫院脾胃科，北京 102209；3.北京王府中西醫結合醫院腦病科，北京 102209；4.北京市中西醫結合醫院腦病科，北京 100038）

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2020年1月到2021年8月在北京王府中西醫結合醫院重癥監護室（ICU）接受治療的CHF伴利尿劑抵抗的住院患者，共70例。根據就診先后順序，采用隨機數字表法將患者隨機分為對照組和治療組，每組各35例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 CHF的診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[5]中的診斷標準；心功能分級參照1928年美國紐約心臟病協會（NYHA）制定的心功能分級標準；利尿劑抵抗診斷標準采用多數學者認為的每日靜脈呋塞米劑量≥80 mg或相當于上述呋塞米的日劑量，但仍不能達到合適的尿量（0.5～1.0 mL·kg-1·h-1）[6]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，制定氣虛血瘀、陽虛水泛證的診斷標準。（1）氣虛血瘀證：主癥：心悸氣短，胸脅疼痛，頸部青筋暴露，脅下痞塊，下肢浮腫；次癥：面色晦暗，唇甲青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水。舌脈：舌質紫暗或有瘀點、瘀斑，脈澀或結代。（2）陽虛水泛證：主癥：心悸氣喘或不得臥，咯吐泡沫痰，面浮肢腫，畏寒肢冷。次癥：煩躁出汗，顏面灰白，口唇青紫，尿少腹脹，或伴胸水、腹水。舌脈：舌暗淡或暗紅，苔白滑，脈細促或結代。

1.3 納入標準 ①符合上述CHF和利尿劑抵抗的西醫診斷標準；②符合上述氣虛血瘀、陽虛水泛證的辨證標準；③本人及監護人愿意參加本研究并簽署相關知情同意書的住院患者。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重的肝功能和（或）腎功能不全的患者；②妊娠期或哺乳期婦女；③過敏體質及對多種藥物過敏的患者；④急性心肌梗死、重度心臟瓣膜病或肥厚型心肌病患者；⑤患有嚴重的低血壓患者；⑥近3個月內發生過惡性心律失常事件的患者；⑦患有嚴重的血液系統疾病、精神性疾病、肺部感染和惡性腫瘤患者；⑧甲狀腺疾病未控制的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 常規治療 2組患者均予以西醫常規治療，包括強心、擴血管、采用醛固酮受體拮抗劑螺內酯以保鉀利尿，以及采用血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）、β受體拮抗劑等抗心衰治療。

“五個胡人把三四百個居民殺光，走了。他們走了，又有一批胡人來了。直到深夜，周圍才安靜下來。我想可以下去了，吃點飯，再商議往哪藏。我推了一下旁邊的兒子，兒子沒動，身體早僵硬了，我又摸女兒的臉，發現她竟被媽媽捂死了，而她媽媽，不知什么時候也被凍死了。

1.5.2 對照組 在常規治療基礎上予以托伐普坦片治療。用法：托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字H2011015；規格：15 mg/片），口服，每次7.5 mg，每天1次。連續服用14 d。

1.5.3 治療組 在對照組的基礎上予以中藥湯劑生脈散合五苓散加味治療。方藥組成：炙黃芪20 g、麥冬15 g、太子參15 g、醋五味子15 g、葶藶子15 g、麩炒白術15 g、澤瀉15 g、茯苓30 g、車前子30 g、澤蘭15 g、益母草20 g、白茅根30 g、防己20 g、豬苓15 g、桂枝6 g。上述中藥均由北京王府中西醫結合醫院藥劑科統一代煎，每日1劑，每劑中藥煎取100 mL，分裝為2袋，分早、晚2次溫服，每次各服用1袋。連續服用14 d。

1.6 觀察指標（1）分別于治療前后記錄2組患者的空腹體質量、24 h尿量的變化情況；（2）分別于治療前后復查心臟彩超，比較2組患者的左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室射血分數（LVEF）等心功能指標的變化情況；（3）分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血，觀察2組患者的氨基末端pro腦鈉肽（NTpro-BNP）、肝功能、腎功能、電解質等的變化情況。

1.7 療效判定標準 參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]中的NYHA心功能療效判定標準。顯效：心力衰竭基本控制或心功能提高2級以上；有效：心功能提高1級，但不及2級；無效：心功能提高不足1級；惡化：心功能惡化1級或1級以上。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法 采用SPSS25.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）描述，滿足正態分布和方差齊性條件者采用方差分析，不符合正態分布者采用非參數檢驗；計數資料用率或構成比描述，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 表1和表2結果顯示：2組患者的性別、年齡、體質量、基礎疾病分布情況等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

表1 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者的年齡、性別、體質量比較Table 1 Comparison of age，gender and body mass between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance （±s）

表1 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者的年齡、性別、體質量比較Table 1 Comparison of age，gender and body mass between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance （±s）

組別對照組治療組例數/例35 35年齡/歲63.84±7.87 63.50±9.45體質量/kg 75.86±5.91 77.43±7.14性別/[例（%）]男性15（42.86）19（54.29）女性20（57.14）16（45.71）

表2 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者的基礎疾病分布情況比較Table 2 Comparison of the underlying diseases between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance [例（%）]

2.2 2組患者治療前后體質量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的體質量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的體質量、NTpro-BNP均較治療前下降，24 h尿量均較治療前增多，LVEDD均較治療前有所縮小，LVEF值均較治療前有所升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且治療組對上述各項指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后體質量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較Table 3 Comparison of body mass，24-hour urine volume，LVEDD，LVEF and NTpro-BNP between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

表3 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后體質量、24 h尿量、LVEDD、LVEF、NTpro-BNP比較Table 3 Comparison of body mass，24-hour urine volume，LVEDD，LVEF and NTpro-BNP between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

時間治療前治療后組別對照組治療組對照組治療組體質量/kg 75.86±5.91 77.43±7.14 69.31±6.18①66.96±7.37①②24 h尿量/mL 500.31±168.22 499.43±177.08 1 594.29±228.73①1 697.14±179.03①②LVEDD/mm 54.66±3.75 58.11±4.42 52.63±3.80①53.31±4.31①②LVEF/%44.77±5.23 45.80±4.99 46.66±4.90①49.31±4.92①②NTpro-BNP/（ng·mL-1）4 330.00±617.45 4 345.14±625.69 2 786.86±912.34①2 464.00±890.29①②

2.3 2組患者NYHA心功能療效比較 表4結果顯示：治療14 d后，2組患者的NYHA心功能分級均較治療前有所改善，治療組的總有效率為82.86%（29/35），對照組為54.29%（19/35），組間比較，治療組的NYHA心功能療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者NYHA心功能療效比較Table 4 Comparison of NYHA cardiac functional efficacy between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance[例（%）]

2.4 安全性分析 治療過程中，2組患者均未出現腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等不良反應，且2組患者治療前后的電解質、肝功能[谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）]、腎功能[尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）]指標均無明顯異常，組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表5。

表5 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后各項安全性指標比較Table 5 Comparison of safety indicators between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

表5 2組慢性心力衰竭（CHF）伴利尿劑抵抗患者治療前后各項安全性指標比較Table 5 Comparison of safety indicators between the two groups of patients with chronic heart failure accompanied by diuretic resistance before and after treatment （±s）

時間治療前治療后組別對照組治療組對照組治療組鉀/（mmol·L-1）3.96±0.46 4.05±0.49 4.12±0.49 4.13±0.48鈉/（mmol·L-1）137.60±4.23 137.89±4.19 138.89±3.25 139.80±2.94 ALT/（U·L-1）35.40±8.09 37.69±6.89 35.17±7.78 37.54±7.35 AST/（U·L-1）31.97±3.36 31.89±2.80 31.83±3.19 31.80±2.51 BUN/（mg·dL-1）17.31±4.52 17.29±4.12 17.23±4.37 17.11±3.65 Cr/（μmol·L-1）65.97±8.48 77.29±12.71 67.06±6.31 75.37±9.38

3 討論

臨床中，利尿劑是治療心力衰竭的基礎藥物，用于急性期治療和長期穩定治療。對于慢性心力衰竭（CHF）患者來說，利尿劑的應用是長期的甚至是終身的，因此也有可能出現耐藥的現象，即出現利尿劑抵抗，從而導致心力衰竭控制不佳，水鈉潴留，病情惡化。據一些早期的報告估計，心力衰竭患者中利尿劑抵抗的患病率為20%～30%[8]。利尿劑抵抗的發生可能與腎功能損害、利尿劑吸收差、藥物之間的相互作用、利尿劑長期服用和鈉攝入量高等因素相關[9]。雖然醫學在不斷的進步發展，各種新型利尿藥在不斷涌現，但是到目前為止，尚缺乏有效且安全性較高的更好地治療利尿劑抵抗的策略[10]。托伐普坦是近年來新出現的新型利尿劑，其利尿作用優于諸如袢利尿劑、噻嗪類利尿劑等普通利尿劑，但是其仍可能出現耐藥、高血糖、肝損傷等不良反應。因此，CHF合并利尿劑抵抗的治療這一難題仍需繼續攻克。

中醫認為，CHF可歸屬于“喘證”“怔忡”“心悸”“心痹”“水腫”等范疇。其病因主要是由于六淫外邪入侵人體、飲食不節、七情所傷、先天稟賦不足、年老體衰等因素影響，日久及心，導致心氣衰弱，氣虛則不能行血，血液運行不利則為水，終致瘀水互結，損及心之陰、陽，氣血衰敗而發展為心衰。心氣虛是發病基礎，氣虛血瘀是基本病機，貫穿于心衰始終，陰陽失調是病理演變基礎，痰飲水停則是其最終病理產物[11]。因此，CHF的中醫基本治則主要是益氣、溫陽、滋陰、活血、化痰、利水等。

本研究中所用中藥方劑是在中醫臨床常用方劑生脈散及五苓散的基礎上加重益氣、利水滲濕功效的藥物組方而成。方中以炙黃芪、太子參為君藥，以補益心肺之氣，養陰生津。澤瀉、車前子、澤蘭、豬苓、防己、白茅根、葶藶子以利水滲濕，共為臣藥。炒白術、茯苓健脾利水，既可以健脾制水，又能夠使津液輸布全身；麥冬、五味子滋陰生津，以防利水滲濕作用太過，從而傷及機體陰液；益母草活血化瘀，利尿消腫，使血行通暢以助利水；《素問·靈蘭秘典論》有云：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣。”膀胱之氣化依賴于陽氣的蒸騰作用，因此佐以桂枝溫陽化氣以助利水，且可辛溫發散以祛表邪，表里同治；上述6味藥共為佐使藥。諸藥合用，共奏益氣生津斂陰、溫陽化氣利水之功效，從心衰本質為虛證的病機著手治療。

現代藥理研究表明，五苓散加減治療CHF的作用可能與其對尿液和血壓的調節作用有關，其作用機制可能是由于該方抑制了Na+-K+-ATP酶的活性及方中茯苓的主要藥理成分茯苓素的“醛固酮拮抗劑”效應有密切關系[12]。

本研究研究結果顯示：治療14 d后，2組患者的NYHA心功能分級均較治療前有所改善，治療組的總有效率為82.86%（29/35），對照組為54.29%（19/35），組間比較，治療組的NYHA心功能療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；且治療組在改善體質量和24 h尿量方面均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明生脈散合五苓散加味聯合托伐普坦片治療CHF合并利尿劑抵抗患者，可以更明顯地增加排尿量，降低體質量，從而減輕患者的心臟負荷，改善患者的心功能。

NTpro-BNP是臨床上診斷心衰的敏感性指標，而LVEDD和LVEF是心臟彩超中評估心臟結構和射血功能的重要指標。本研究結果顯示，治療組治療后NTpro-BNP水平的下降幅度，以及LVEDD的縮小程度和LVEF的升高幅度均較對照組更大，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明生脈散合五苓散加味聯合托伐普坦片治療能明顯改善CHF合并利尿劑抵抗患者的心功能。同時，本研究結果還顯示：2組患者治療前后的各項安全性指標均未見明顯變化，說明其安全性良好。

綜上所述，生脈散合五苓散加味聯合托伐普坦治療CHF合并利尿劑抵抗患者的療效確切，能夠更好地改善患者的心功能，值得臨床進一步推廣應用。